Een fase 1/2-onderzoek van de zeer selectieve ROS1-remmer NVL-520 bij patiënten met gevorderd
NSCLC en andere solide tumoren (ARROS-1)

1. Leeftijd >=18 jaar a. Fase 2, alleen Cohort 2e: Leeftijd >=12 jaar en weegt >
40 kg. (Patie*nten van 12 tot 17 jaar worden alleen ingeschreven in landen en
op locaties waar de regelgeving dit toestaat.) 2. Ziektecriteria a. Fase 1:
Histologisch of cytologisch bevestigde, lokaal gevorderde of gemetastaseerde
solide tumor met gedocumenteerde ROS1-herschikking, bepaald door testen in een
Clinical Laboratory Improvement Amendments laboratory (CLIA) in de VS of een
gelijkwaardig geaccrediteerd diagnostisch laboratorium buiten de VS en met
behulp van een lokale diagnostische test of een commercie*le test of door een
regelgevende instantie goedgekeurde test, zoals een fluorescentie in situ
hybridisatie (FISH) of next generation sequencing (NGS) of reverse
transcription polymerase chain reaction (RT-PCR). Het rapport van deze test
moet worden ingediend om in aanmerking te komen. b. Cohorten 2a, 2b, 2c en 2d:
Histologisch of cytologisch bevestigde, lokaal gevorderde of gemetastaseerde
NSCLC met ROS1-herschikking, zoals bepaald door testen in een CLIA of een
gelijkwaardig geaccrediteerd diagnostisch laboratorium met behulp van een
lokale diagnostische test of een commercie*le test of door een door een
regelgevende instantie goedgekeurde test, zoals FISH of NGS of RT-PCR. Het
rapport van deze test moet worden ingediend om in aanmerking te komen. c.
Cohort 2e: Histologisch of cytologisch bevestigde, lokaal gevorderde of
gemetastaseerde solide tumor (inclusief NSCLC die niet geschikt is voor cohort
2a-2d) met ROS1-herschikking zoals bepaald door testen in een CLIA of een
gelijkwaardig geaccrediteerd diagnostisch laboratorium met behulp van een
lokale diagnostische test of een commercie*le test of door een regelgevende
instantie goedgekeurde test, zoals FISH of NGS of RT-PCR. Het rapport van deze
test moet worden ingediend om in aanmerking te komen. 3. Voorafgaande
behandeling tegen kanker a. Fase 1: Patie*nten met ROS1-fusie-positieve NSCLC
moeten eerder ten minste 1 eerdere ROS1 TKI hebben gekregen, terwijl degenen
met andere ROS1-positieve solide tumoren progressie moeten hebben getoond
tijdens een eerdere behandeling (inclusief, maar niet beperkt tot, patie*nten
die progressie hebben getoond met eerdere ROS1 TKI's). Een willekeurig aantal
eerdere op platina gebaseerde chemotherapiee*n met of zonder immunotherapie is
toegestaan. b. Cohort 2a: Moet nai*ef zijn voor TKI-therapie en maximaal e*e*n
eerdere op platina gebaseerde chemotherapie (met of zonder immunotherapie). c.
Cohort 2b: Moet 1 eerdere ROS1 TKI-therapie hebben gekregen (crizotinib of
entrectinib) en geen eerdere op platina gebaseerde chemotherapie of
immunotherapie. d. Cohort 2c: Moet 1 eerdere ROS1 TKI-therapie hebben gekregen
(crizotinib of entrectinib) en 1 eerdere op platina gebaseerde chemotherapie
(met of zonder immunotherapie). e. Cohort 2d: Moet ten minste 2 eerdere ROS1
TKI-therapiee*n en maximaal 1 eerdere op platina gebaseerde chemotherapie
hebben ontvangen (met of zonder immunotherapie). f. Cohort 2e: Moet progressie
hebben gemaakt bij eerdere therapie (inclusief, maar is niet beperkt tot,
patie*nten die progressie hebben gemaakt op eerdere ROS1 TKI's). 4. Fase 1:
Moet een evalueerbare ziekte hebben (target of non-target) volgens RECIST 1.1 .
(Eisenhauer et al, 2009; Bijlage 3). Fase 2: Moet een meetbare ziekte hebben,
gedefinieerd als >=1 radiologisch meetbare doellaesie volgens RECIST 1.1.
Opmerking: Patie*nten met alleen CZS-ziekte komen in aanmerking, op voorwaarde
dat de ziekte beoordeelbaar (fase 1) of meetbaar (fase 2) is en niet voldoet
aan uitsluitingscriterium 11. 5. Tumorweefsel vo*o*r de behandeling
(gearchiveerd, indien beschikbaar, of een verse biopsie) ingediend voor
centrale analyse. Aangeleverd tumorweefsel wordt bij voorkeur verkregen tijdens
of na het meest recente ziekteprogressie. Als er geen geschikt weefsel
beschikbaar is en als de biopsie door de onderzoeker niet als veilig en medisch
haalbaar wordt beschouwd, kan de patie*nt worden goedgekeurd voor inschrijving
na overleg met de medische monitor van de sponsor. 6. Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) van 0 of 2 (Oken et al, 1982).
Patie*nten met ECOG PS2 hebben goedkeuring nodig van de medische monitor van de
Sponsor. 7. Adequate orgaanfunctie en beenmergreserve, zoals blijkt uit de
volgende laboratoriumwaarden bij de laatste beoordeling voorafgaand aan de
eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel: a. Beenmergfunctie: absoluut
aantal neutrofielen (ANC) >=1500/µL; aantal bloedplaatjes >75.000/µL;
hemoglobine >=8 g/dL (zonder transfusie). b. Nierfunctie: geschatte
creatinineklaring >=60 ml/min volgens Cockroft-Gault-formule, gemodificeerde
Cockroft-Gault-formule, of 24 uurs creatinineklaring. c. Leverfunctie:
bilirubine <1,5×ULN, tenzij er aanwijzingen zijn voor het syndroom van Gilbert,
waarbij de patie*nt totaal bilirubine <3,0 mg/dL moet hebben;
aspartaataminotransferase en alanineaminotransferase <= 3,0 × ULN (<= 5,0 × ULN
als levermetastasen betrokken zijn). 8. Alle klinisch relevante toxiciteiten
die verband houden met eerdere antikankertherapie moeten zijn hersteld tot
graad <=1 of aanvang (behalve alopecia of ototoxiciteit). 9. Vrouwen die zwanger
kunnen worden (WOCBP) moeten chirurgisch steriel zijn of bereid zijn om zich te
onthouden van seksuele activiteit of een effectieve anticonceptiemethode te
gebruiken vanaf het moment van ondertekening van het gei*nformeerde
toestemmingsformulier (ICF) gedurende ten minste 6 maanden na de laatste
toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (of langer, indien vereist door
lokale of landspecifieke richtlijnen). Mannelijke patie*nten met zwangere of
niet-zwangere WOCBP-partners moeten mannelijke anticonceptie (condoom)
gebruiken vanaf het moment van ondertekening van de ICF tot en met ten minste 4
maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (of langer,
indien vereist door lokale of landspecifieke richtlijnen). Raadpleeg rubriek
8.3.2 voor aanvaardbare anticonceptiemethoden. 10. Zorg voor schriftelijke
gei*nformeerde toestemming en bereid en in staat om te voldoen aan de vereisten
van het onderzoeksprotocol. Alleen fase 2 Cohort 2e: Instemming moet worden
verkregen van patie*nten <18 jaar (of voor minderjarigen die de
meerderjarigheid nog niet hebben bereikt, zoals gedefinieerd door de lokale
regelgeving) en door een ouder/voogd moet schriftelijke toestemming gegeven
worden.

1. De kanker van de patie*nt heeft een andere bekende oncogene
driververandering dan ROS1. Bijvoorbeeld NSCLC met een targetbare mutatie in
EGFR, ALK, MET, RET of BRAF; colorectaal met een oncogene KRAS-, NRAS- of
BRAF-mutatie. Onderzoekers moeten de inschrijving met de sponsor bespreken met
betrekking tot co-mutaties. 2. Bekende allergie/overgevoeligheid voor
hulpstoffen van NVL-520. 3. Grote operatie binnen 4 weken na de eerste dosis
van het onderzoeksgeneesmiddel. Kleine chirurgische ingrepen (bijv. het
inbrengen van een poort) zijn toegestaan, maar met voldoende tijd voor
wondgenezing zoals klinisch passend wordt geacht. 4. Lopende of recente
antikankertherapie binnen het volgende tijdsbestek voorafgaand aan de eerste
dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (NVL-520 kan worden gestart binnen de
limieten voor eerdere TKI of chemotherapie indien de onderzoeker dit als veilig
en in het belang van de patie*nt beschouwt, met voorafgaande goedkeuring van de
sponsor): a.TKI of andere antikankertherapie die hieronder niet vermeld staat
in de uitsluitingscriteria 4b of 4c: <5 halfwaardetijden of <7 dagen, welke van
de twee het langst is b. Chemotherapie, antilichaam-drugconjugaten (ADC's) of
andere antilichamen: <21 dagen c. Immunotherapie of celtherapie <28 dagen 5.
Lopende of recente bestralingstherapie binnen het volgende tijdsbestek
voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel: a.
Bestralingstherapie (behalve palliatieve bestraling om pijn in de botten te
verlichten) <14 dagen. b. Palliatieve bestraling om pijn in de botten <48 uur
te verlichten. c. Stereotactische of kleine veldhersenbestraling <7 dagen. d.
Bestraling van de hele hersenen <14 dagen. 6. Voorafgaande hoge dosis
chemotherapie die stamcelredding vereist. 7. Ongecontroleerde klinisch
relevante bacterie*le of schimmelinfectie die systemische therapie vereist. 8.
Heeft actieve tuberculose of actieve hepatitis B of C bekend. Actieve hepatitis
B wordt gedefinieerd als een bekend positief HBsAg-resultaat en bekende
kwantitatieve HBV-DNA-resultaten die groter zijn dan de onderste
detectielimieten van de test. Actieve hepatitis C wordt gedefinieerd door een
bekend positief Hep. C Ab-resultaat en bekende kwantitatieve HCV-RNA-resultaten
die groter zijn dan de onderste detectielimieten van de test. 9. Patie*nt heeft
een QTcF die >450 msec is (herhaald resultaat bij meer dan e*e*n beoordeling).
Patie*nt heeft een voorgeschiedenis van verlengd QT-syndroom of Torsades de
pointes. 10. Patie*nten met klinisch significante cardiovasculaire
aandoeningen, als volgt: a. Binnen 3 maanden na inschrijving: cerebraal
vasculair accident/beroerte; myocardinfarct; instabiele angina;
ongecontroleerde atriale fibrillatie van welke graad dan ook b. Geschiedenis
van congestief hartfalen (classificatieklasse >=II van de New York Heart
Association); tweedegraads of derdegraads atrioventriculair blok (tenzij
gestimuleerd) of een atrioventriculair blok met PR consistent >220 msec; of
aanhoudende hartritmestoornissen van NCI-CTCAE graad >=2. 11. De patie*nt heeft
metastase van het centrale zenuwstelsel (CZS) of een primaire CZS-tumor die
gepaard gaat met progressieve neurologische symptomen of die toenemende doses
corticosteroi*den nodig heeft om de ziekte van het CZS onder controle te
houden. Als een patie*nt corticosteroi*den nodig heeft voor de behandeling van
CZS-ziekte, moet de dosis stabiel zijn geweest gedurende de 2 weken voorafgaand
aan C1D1. Asymptomatische leptomeningeale carcinomatose is toegestaan. 12.
Symptomatische compressie van het ruggenmerg 13. Patie*nten met een matige tot
ernstige cognitieve stoornis of psychiatrische stoornissen die naar de mening
van de onderzoeker het vermogen van de patie*nt om aan de onderzoeksvereisten
te voldoen in gevaar zouden brengen. 14. Bewijs van actieve maligniteit (anders
dan de huidige ROS1-positieve solide maligniteit) waarvoor systemische therapie
nodig was in de afgelopen 2 jaar. a. Uitzonderingen: niet-melanoom huidkanker,
in situ melanoom, in situ baarmoederhalskanker, papillaire schildklierkanker,
ductaal carcinoom in situ van de borst, of gelokaliseerde en vermoedelijk
genezen prostaatkanker. Patie*nten die een langdurige anti-hormonale therapie
ondergaan voor een eerdere maligniteit zijn toegestaan zolang de maligniteit
niet actief is geweest in de afgelopen 2 jaar. 15. Gelijktijdig gebruik (binnen
12 dagen na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel) van sterke
CYP3A4-inductoren of sterke CYP3A4-remmers (zie Bijlage 1). 16. Manifestatie
van malabsorptie als gevolg van eerdere gastro-intestinale chirurgie, ziekte of
andere ziekte die de orale absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding
van het onderzoeksgeneesmiddel zou kunnen bei*nvloeden. 17. Patie*nt is zwanger
of geeft borstvoeding. WOCBP moet een negatieve serumzwangerschapstest hebben
bij screening en negatieve serum- of urinetest voorafgaand aan de eerste dosis
van het onderzoeksgeneesmiddel. 18. Actief ondergaan van systemische
behandeling of directe medische interventie op een ander therapeutisch klinisch
onderzoek. 19. Elke medische aandoening of laboratoriumafwijking die naar de
mening van de onderzoeker of sponsor een risico zou vormen voor het onderzoek
van de patie*nt of de mogelijkheid om de onderzoeksre sultaten te interpreteren
in de war zou brengen.