Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-507569-24-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. Dit is een fase 2, multicenter, gerandomiseerde, parallelle, 3-armige, placebogecontroleerde studie om dewerkzaamheid en…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Falen van de hartfunctie
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire eindpunt is gedefinieerd als de procentuele (%) verandering van de
uitgangswaarde van de LVESVI op maand 6
vergeleken met uitgangswaarde (na reperfusie, voor start behandeling) bovenop
SoC zoals gemeten door
ECHO (centraal laboratorium).
De vergelijking zal worden uitgevoerd voor de dosisgroep van 10 mg/kg versus
placebo, gevolgd door 5 mg/kg
versus placebo binnen een hiërarchische testprocedure in twee stappen.
Het doel is de superioriteit aan te tonen van de 10 mg/kg-doseringsgroep (µT10)
en de 5 mg/kg-doseringsgroep
(µT5) ten opzichte van placebo (µP) aan te tonen binnen een hiërarchische
testprocedure met twee stappen:
Stap 1
- H01: µT10 <= µP
- H11: µT10 > µP
Als stap 1 succesvol is, wordt overgegaan tot stap 2.
CONFIDENTIEL Protocol CDR132L-P2-01 - Oorspronkelijk protocol
56
Als stap 1 niet succesvol is, ga dan niet verder met stap 2.
Stap 2
- H02: µT5 <= µP
- H12: µT5 > µP
Om superioriteit aan te tonen, moet het effect van de dosisgroep van 10 mg op
de procentuele verandering in LVESVI
groter zijn (d.w.z. een grotere afname) dan het effect binnen de placebogroep.
De procentuele verandering in LVESVI ten opzichte van de uitgangswaarde zal
worden geanalyseerd met ANCOVA, waarbij placebo
als referentie. In het model wordt de behandeling als vast effect opgenomen en
de uitgangs LVESVI
als covariaat.
Secundaire uitkomstmaten
De verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in continue secundaire
eindpunten zal ook worden geanalyseerd met behulp van
ANCOVA, met placebo als referentie. In het model wordt behandeling als vast
effect
effect en de uitgangswaarde als covariaat.
Achtergrond van het onderzoek
De huidige state-of-the-art HF farmacotherapie is grotendeels gericht op
symptomatische behandeling;
dat wil zeggen, voornamelijk op het verminderen van de cardiale belasting door
het verminderen van neurohormonale overdrive en volume
retentie. De aanbevolen richtlijn-gerichte medische therapie (GDMT) omvat
diuretica, angiotensine-converterende enzymremmers, angiotensine
II-receptorblokkers, bètablokkers, aldosteronantagonisten,
angiotensinereceptor-nefrilysineremmers, en ivabradine. Mechanische
ondersteuning van de bloedsomloop en harttransplantatie zijn voorbehouden voor
de behandeling van patiënten met ernstige HF met verminderde ejectiefractie
(EF), bij wie GDMT niet is gelukt.14 Nieuwe, efficiënte, ziektebevorderende die
het sterftecijfer en de ziekenhuisopname verminderen, zijn dringend nodig om
curatieve hoop te bieden voor deze patiënten. CDR132L is een uniek, op miRNA
gebaseerd geneesmiddel van de volgende generatie voor HF, met het potentieel om
de patiëntenzorg te verbeteren en de financiële last van de HF-zorg te
verminderen. Het werkingsmechanisme (MoA) van CDR132L heeft de volgende
sleutelelementen die de basis vormen van zijn rol als nieuw geneesmiddel in HF:
a) normalisatie van afwijkende cardiale miR-132 niveaus, b) normalisatie van
calciumsignalering en contractiliteit, alsmede van de hartfunctie, c)
verbetering van in cardiale autofagie en homeostase, en d) vermindering van
maladaptieve cardiale remodeling (vermindering van pathologische
cardiomyocytengroei en hartfibrose).
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-507569-24-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Dit is een fase 2, multicenter, gerandomiseerde, parallelle, 3-armige,
placebogecontroleerde studie om de
werkzaamheid en veiligheid van CDR132L bij patiënten met verminderde LVEF (<=
45%) na MI.
Primair:
Ter beoordeling van de werkzaamheid van 2 dosisniveaus (5 en 10 mg/kg) van
CDR132L vergeleken met placebo, toegediend in 3 eenmalige IV doses met een
tussenpoos van 28 dagen bij patiënten met LVEF <= 45% na MI (STEMI of NSTEMI)
als aanvullende therapie bij SoC
behandeling
Secundair:
- Om de veiligheid van 2 dosisniveaus (5 en 10 mg/kg) van CDR132L vergeleken
met placebo
- Om de effecten van CDR132L vergeleken met placebo op de hartfunctie
- Om de effecten van CDR132L in vergelijking met placebo op
werkzaamheidsgerelateerde biomarkers
- Om de effecten van CDR132L vergeleken met placebo op patiënt welbevinden van
de patiënt
Verkennend:
- Om de effecten van CDR132L vergeleken met placebo op HF episodes
- Om de effecten van CDR132L vergeleken met placebo op cardiale parameters
- Om de effecten van CDR132L vergeleken met placebo op verkennende biomarkers
en immunogeniciteit
Onderzoeksopzet
Dit is een fase 2, multicenter, gerandomiseerde, parallelle, 3-armige,
placebogecontroleerde studie om de
de werkzaamheid en veiligheid van CDR132L bij patiënten met verminderde LVEF (<=
45%) na MI. Zoals weergegeven in
Figuur 1, bestaat deze studie uit een screeningsperiode (die minstens 3 dagen
na de MI diagnose moet plaatsvinden), een
6-maanden dubbelblinde periode, en een 6-maanden verlengde opvolging met het
einde van de studie (EOS)
Bezoek op dag 360/maand 12.
Patiënten worden minstens 3 dagen na de diagnose MI gescreend om te bepalen of
zij in aanmerking komen; alle criteria om in aanmerking te komen
Alle criteria om in aanmerking te komen moeten uiterlijk 14 dagen na de
diagnose MI worden bevestigd. Screening en dosering kunnen
plaatsvinden in een intramurale (ingeval patiënten zijn opgenomen als gevolg
van MI of HF) of poliklinische setting. A
In totaal zullen ongeveer 280 unieke individuele patiënten willekeurig worden
toegewezen aan de
3 behandelingsgroepen in een 1:1:1 verhouding, met ongeveer 90 patiënten in
elke behandelingsgroep. Groepen
1 en 2 zullen patiënten bevatten die CDR132L respectievelijk 5 mg/kg of 10
mg/kg zullen ontvangen.
Patiënten in de placebogroep (groep 3) worden opgenomen voor de evaluatie van
werkzaamheid en veiligheid.
Op dag 1 (bij voorkeur binnen één dag na randomisatie, maar niet later dan 4
dagen na
krijgen de patiënten CDR132L 5 mg/kg, CDR132L 10 mg/kg, of placebo IV
toegediend.
De tweede IV-dosis van de aan de patiënt toegewezen behandeling zal worden
toegediend op Dag 29 ± 2 dagen,
en de derde IV-dosis op dag 57 ± 2 dagen. Voor doses die poliklinisch worden
toegediend, moet de
patiënt gedurende ten minste 30 minuten na de toediening worden geobserveerd.
Alle patiënten moeten de studiebezoeken bijwonen zoals beschreven in de
Schedule of Activities
(SoA; deel 1.3). Alle patiënten zullen SoC-therapie krijgen na MI en
uiteindelijk voor HF.
CDR132L of placebo zal worden toegediend als aanvullende therapie bij de
SoC-behandeling. Alle patiënten
zullen gedurende 10 maanden worden gevolgd om de werkzaamheid en veiligheid te
beoordelen. De totale studieduur voor
elke patiënt ongeveer 12 maanden.
Een Data Safety Monitoring Board (DSMB) zal nauwgezet toezicht houden op alle
gegevens om de veiligheid van
alle patiënten. Het DSMB-handvest zal de samenstelling, taken,
verantwoordelijkheden en
werkingsrichtlijnen van de DSMB.
Ongeveer 60 Europese studiecentra zullen worden geselecteerd op grond van hun
deskundigheid in
het uitvoeren van complexe, vroegtijdige klinische studies, alsmede hun
vermogen om de richtsnoeren te volgen inzake
vastgestelde SoC-behandeling van post-MI en HF-patiënten. De studiecentra
moeten beschikken over voldoende
opgeleid studiepersoneel hebben om de naleving van dit studieprotocol te
garanderen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
•Groep 1 krijgt 5 mg/kg onderzoeksmiddel. •Groep 2 krijgt 10 mg/kg onderzoeksmiddel. •Groep 3 krijgt de placebo.
Inschatting van belasting en risico
HF is wereldwijd een groot probleem, met een geschatte prevalentie van 64,34
miljoen gevallen
die bijdragen tot 9,91 miljoen verloren jaren door invaliditeit. Hartfalen als
complicatie van een acuut MI komt
komt vaak voor en is een sterke voorspeller van overlijden. De incidentie van
HF bij patiënten die in het ziekenhuis
voor MI varieert tussen 14% en 36%. Remming van miR-132 voorkomt effectief
progressie
van HF in een diermodel van de ziekte, en translationele in vitro en in vivo
studies hebben
de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van CDR132L bij HF aangetoond.
Bovendien heeft een recente
eerste-in-humane (FIH) studie waarin een reeks doses (0,32 tot 10 mg/kg) werd
onderzocht, aangetoond dat CDR132L
veilig was en goed werd verdragen bij patiënten met stabiele ischemische HF als
aanvullende therapie bij de standaard
of Care (SoC), en ondersteunt de voortgang naar de volgende fase van klinische
ontwikkeling.
Publiek
23 Forbury Road .
Reading RG1 3JH
NL
Wetenschappelijk
23 Forbury Road .
Reading RG1 3JH
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Patiënten komen alleen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als aan
alle onderstaande criteria wordt voldaan:
1. Mannelijke of vrouwelijke potentieel niet-vruchtbare patiënten, in de
leeftijd van >= 30 tot <= 80 jaar op de datum van ondertekening van de
geïnformeerde toestemming die wordt gedefinieerd als het begin van de
screeningsperiode.
2. Spontane AMI (type I) op basis van de universele MI-definitie met
randomisatie die moet plaatsvinden niet later dan 14 dagen na de diagnose van
het indexincident.23
3. Patiënt met een LVEF <= 45% zoals gemeten door ECHO na MI diagnose (STEMI of
NSTEMI).
4. Patiënt met NSTEMI met bewijs van significante myocardiale necrose,
aangetoond door een stijging van troponine T of troponine I tot ten minste 5
maal de bovengrens van normaal (ULN) bij MI diagnose van de indexgebeurtenis.
5. Patiënten met eerdere MI-gebeurtenissen in de voorgeschiedenis kunnen worden
opgenomen.
6. Een mannelijke patiënt moet ermee instemmen anticonceptie te gebruiken zoals
beschreven in bijlage 5 van dit protocol tijdens de behandelingsperiode en
gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling en
afzien van het doneren van sperma gedurende deze periode.
7. Patiënt met een lichaamsgewicht van <= 120 kg.
8. N-terminal pro B-type natriuretic peptide niveau >= 125 pg/ml en < 8000 pg/ml
Opmerking: NT-proBNP-waarden die nodig zijn om de geschiktheid te bevestigen,
kunnen op elk moment na het MI worden verzameld na het MI, hetzij via de
medische voorgeschiedenis (bv. de locatie heeft deze als SoC verzameld zodra de
patiënt naar het ziekenhuis is gekomen), via een lokale
laboratoriumbeoordeling, of door het sturen van een
monster naar het centrale laboratorium (indien locaties het SoC-monster of het
lokale laboratoriummonster gebruiken
voor de bevestiging van de geschiktheid, is geen extra monster voor de
beoordeling door het centrale laboratorium
beoordeling nodig).
9. Patiënt met STEMI/NSTEMI die een percutane coronaire interventie of
angiografie (indien geen indicatie voor stentplaatsing of ballonprocedure)
heeft ondergaan voor dit voorval.
10. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, zoals
beschreven in aanhangsel 2, met inbegrip van
naleving van de vereisten en beperkingen die in het formulier voor
geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Patiënten worden van het onderzoek uitgesloten als een van de volgende criteria
van toepassing is:
1. Een vrouw in vruchtbare leeftijd (WOCBP) zoals gedefinieerd in Bijlage 5.
2. Patiënt met HF van niet-ischemische oorsprong; bv. myocarditis, alcoholische
cardiomyopathie.
3. Patiënt met een voorgeschiedenis van gedecompenseerd HF of een
voorgeschiedenis van LVEF < 30% binnen 6 maanden voorafgaand aan de
MI-indexgebeurtenis.
4. Patiënt met NYHA-klasse IV bij screening of randomisatie.
5. Patiënt heeft een geplande hartinterventie (angiogram zonder angioplastie is
acceptabel)
of een andere geplande operatie na de screeningsperiode.
6. Patiënt heeft een ernstige valvulaire hartziekte.
7. De patiënt heeft een systolische bloeddruk < 90 mmHg of > 180 mmHg, een
diastolische bloeddruk < 50 mmHg of
> 110 mmHg, en/of hartslag < 50 of > 100 slagen/minuut bij screening of
randomisatie.
8. Patiënt met een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid < 30 mL/min/1,73 m2
of aan de dialyse.
9. Patiënt met leverinsufficiëntie geclassificeerd als Child-Pugh B of C.
10. Patiënt met bekend actief humaan immunodeficiëntievirus, hepatitis B of
hepatitis C
infectie bij de screening.
11. Verminderde leverfunctie gedefinieerd door een totaal bilirubinegehalte van
>= 2 × de ULN en ALT-spiegels
van >= 3 × ULN.
12. Patiënt heeft een medische voorgeschiedenis van ziekte(n) die de
bloed-hersen-barrière beïnvloeden, bijv. beroerte binnen
6 maanden of multiple sclerose.
13. De patiënt heeft een medische voorgeschiedenis van bloedingsstoornissen of
heeft trombocytopenie (trombocyten
< 100.000/µL).
14. De patiënt heeft slecht gecontroleerde diabetes zoals bepaald door de
onderzoeker.
15. De patiënt wordt momenteel behandeld voor epilepsie.
16. Patiënt heeft een huidige of relevante voorgeschiedenis van lichamelijke of
psychiatrische ziekte die niet stabiel is/zijn
of een verandering in de behandeling of het gebruik van verboden therapieën
tijdens het onderzoek kan vereisen, of ertoe kan leiden
het onwaarschijnlijk is dat de patiënt volledig aan de vereisten van het
onderzoek zal voldoen of het onderzoek zal voltooien
onderzoek, of een aandoening die een buitensporig risico inhoudt ten gevolge
van het onderzoeksgeneesmiddel of de onderzoeksprocedures.
17. De patiënt heeft een voorgeschiedenis of aanwezigheid van een van de
volgende cardiale aandoeningen: bekende structurele
structurele hartafwijkingen buiten HF, familiegeschiedenis van het lange
QT-syndroom, cardiale syncope, of
terugkerende, idiopathische syncope.
18. Klinisch significante afwijkingen, naar het oordeel van de onderzoeker, in
ritme,
geleiding of morfologie van het ECG in rust, die een extra veiligheidsrisico
voor de patiënt opleveren.
Hieronder vallen patiënten met een van de volgende afwijkingen (bij het
screeningsbezoek of op dag -1)
a) Klinisch significante verlenging van het PR-interval (PQ).
b) Intermitterend tweede- of derdegraads atrioventriculair blok.
c) Aanhoudende hartritmestoornissen met inbegrip van (maar niet beperkt tot)
supraventriculaire tachycardie,
elke symptomatische aritmie met uitzondering van geïsoleerde extra systolen.
19. Patiënt met actieve en klinisch-relevante "severe acute respiratory
syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2)" infectie, bevestigd volgens de lokale
testrichtlijnen bij screening.
20. De patiënt heeft een andere significante ziekte of aandoening die, naar de
mening van de onderzoeker de patiënt in gevaar kan brengen door deelname aan
het onderzoek of van invloed kan zijn op het resultaat van het onderzoek of het
vermogen van de patiënt om aan het onderzoek deel te nemen.
21. De patiënt heeft een experimenteel product ontvangen of is behandeld met
een experimenteel hulpmiddel
binnen 90 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het studiegeneesmiddel.
22. De patiënt heeft een bekende of vermoede intolerantie of overgevoeligheid
voor het studiegeneesmiddel, een nauw verwante verbinding, of een van de
vermelde ingrediënten.
23. De patiënt mag niet voor het onderzoek worden ingeschreven als hij/zij een
verboden therapie heeft gekregen binnen 3 maanden vóór de eerste toediening van
het onderzoeksgeneesmiddel.
a) Behandeling met antikankertherapie (chemotherapie, immuuntherapie,
radiotherapie
gerichte therapie, of gentherapie) op enig moment tijdens het onderzoek.
b) Toediening van een ander onderzoeksmiddel binnen 3 maanden vóór de eerste
toediening van studiegeneesmiddel of op enig moment vóór de voltooiing van het
onderzoek door de patiënt.
24. De patiënt is betrokken bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek
(dit geldt voor personeel van de sponsor, personeel
op de onderzoekslocatie en externe verkopers).
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2023-507569-24-00 |
| EudraCT | EUCTR2021-006040-27-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04045405 |
| CCMO | NL80128.042.22 |