Een fase III-onderzoek om de werkzaamheid en veiligheid te beoordelen van HLX10 of placebo in combinatie met chemotherapie en radiotherapie bij patiënten met kleincellige longkanker in een beperkt stadium (Limited-Stage Small Cell Lung Cancer, LS-SCLC)

Kleincellige longkanker (SCLC) is een type longkanker dat ongeveer 15 tot 20%
uitmaakt van alle longkanker. De ziekte ontwikkelt zich snel bij SCLC. SCLC
wordt onderverdeeld in twee stadia, inclusief beperkt stadium (LS-SCLC) en
uitgebreid stadium (ES-SCLC) kleincellige longkanker. Momenteel zijn chirurgie,
chemotherapie en radiotherapie de primaire behandeling voor LS-SCLC. Chirurgie
is echter alleen van toepassing op een klein aantal patiënten met vroege SCLC.
Voor patiënten bij wie de LS-SCLC niet kan worden geopereerd, is gelijktijdige
chemotherapie met radiotherapie de standaardaanpak.
Op basis van de grote voordelen van PD-1/PD-L1-remmers bij patiënten met
tumoren, heeft Shanghai Henlius Biotech, Inc. onafhankelijk een innovatief PD-1
gericht monoclonaal antilichaam, HLX10, ontwikkeld. Bestaande klinische
gegevens tonen aan dat HLX10 bewezen veilig is en wordt getolereerd bij het
eerste onderzoek bij mensen in fase I bij patiënten met gevorderde vaste
tumoren en andere klinische onderzoeken voor patiënten met kwaadaardige vaste
tumoren. Voorlopige werkzaamheid van HLX10 is waargenomen bij enkele patiënten
met gevorderde vaste tumoren in het eerste klinische onderzoek bij mensen in
fase I (HLX10-001). De veiligheid en werkzaamheid van HLX10 worden verder
onderzocht in klinische onderzoeken.
Op basis van eerdere preklinische en klinische onderzoeksresultaten wil
Shanghai Henlius Biotech, Inc. een fase III klinisch onderzoek uitvoeren bij
patiënten met LS-SCLC die nog niet eerder zijn behandeld voor LS-SCLC, om de
effectiviteit en veiligheid van HLX10 te beoordelen in combinatie met
chemotherapie (carboplatine/cisplatine-etoposide) en gelijktijdige
radiotherapie.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-515047-31-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doelstelling:
- Evalueren van de anti-tumor werkzaamheid van HLX10 in combinatie met
chemotherapie en gelijktijdige radiotherapie bij patiënten met LS-SCLC.

Secundaire doelstellingen:
- Evalueren van de veiligheid van HLX10 in combinatie met chemotherapie en
gelijktijdige radiotherapie bij patiënten met LS-SCLC.
- Evalueren van de farmacokinetiek (PK), immunogeniciteit en biomarkers.

Deze studie is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, fase
III klinische studie om de anti-tumor werkzaamheid en veiligheid van HLX10 in
combinatie met chemotherapie en gelijktijdige radiotherapie te evalueren bij
patiënten met LS-SCLC.
Patiënten worden 1:1 gerandomiseerd naar Arm A of Arm B:
- Arm A (HLX10): HLX10 + chemotherapie (carboplatine/cisplatine-etoposide) +
radiotherapie
- Arm B (controle): Placebo + chemotherapie (carboplatine/cisplatine-etoposide)
+ radiotherapie

De 4 stratificatiefactoren omvatten ECOG PS (0 of 1), stadiëring (I/II of III),
stralingsfractie (bid of qd) en regio (Azië of niet-Azië).

Na screening worden patiënten geïncludeerd die wel aan de inclusiecriteria
voldoen en niet aan de exclusiecriteria. Alle geïncludeerde patiënten zullen
HLX10 of placebo krijgen in combinatie met chemotherapie Q3W en gelijktijdige
radiotherapie.

Profylactische craniale radiotherapie na chemoradiotherapie wordt ten zeerste
aanbevolen voor patiënten met CR/PR, SD, ter beoordeling van de onderzoeker.
Het genoemde regime moet worden voortgezet tot progressieve ziekte (bepaald
door de onderzoeker volgens RECIST1.1), toxiciteitsintolerantie, intrekking van
geïnformeerde toestemming, overlijden, loss to follow-up of andere redenen
gespecificeerd in het protocol (wat zich het eerst voordoet). Proefpersonen die
stoppen met de onderzoeksbehandeling, gaan onmiddellijk de follow-upperiode in.

Deze studie is verdeeld in drie fasen: screening (28 dagen), behandeling (tot
ziekteprogressie, ondraaglijke toxiciteit, intrekking van geïnformeerde
toestemming, overlijden, loss to follow-up of andere redenen gespecificeerd in
het protocol, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet), en follow-up
(inclusief veiligheid follow-upperiode en overleving follow-upperiode).

Eén behandelcyclus duurt 3 weken (21 dagen). Patiënten worden behandeld op dag 1 van de eerste 4 cycli met onderzoeksmiddel (HLX10) of placebo in combinatie met chemotherapie gedurende maximaal 16 maanden. Men ontvangt tegelijkertijd radiotherapie vanaf dag 1 van cyclus 2. Vanaf dag 1 van cyclus 5 en daaropvolgende cycli wordt alleen HLX10 of placebo (zonder chemotherapie) toegediend. De toedieningswijze voor HLX10 en placebo is een intraveneus infuus en de dosis van HLX10 is 300 mg. Toediening van het onderzoeksmiddel of placebo is afgerond binnen 30 tot 90 minuten. Voor dit onderzoek zijn er 2 groepen: - Groep 1 (de interventiegroep). De mensen in deze groep krijgen HLX10 in combinatie met chemotherapie en gelijktijdige radiotherapie. - Groep 2 (de controlegroep). De mensen in deze groep krijgen placebo in combinatie met chemotherapie en gelijktijdige radiotherapie. Loting bepaalt welke behandeling men krijgt. De kans dat men HLX10 of placebo ontvangt in combinatie met chemotherapie en gelijktijdige radiotherapie is 50% (1 op 2).

De studieprocedures en testen zijn terug te vinden in het protocol (pagina's
25-31).

Ongemakken en risico's verbonden aan deelname:

Bijwerkingen van het onderzoeksmiddel:
Bijwerkingen waarbij de onderzoeker meteen moet gewaarschuwd worden:
overgevoeligheid, encefalitis, myocarditis, polymyositis, rabdomyolyse,
toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnsonsyndroom en nierfalen.
De volgende bijwerkingen komen vaak voor: Huidtoxiciteit (hoofdzakelijk uitslag
en pruritus (30-40%)), diarree en/of colitis (8-19%), vermoeidheid (16-24%),
immunogerelateerde hepatitis (leverontsteking) (5%), hypothyreoïdie (4-10%),
hyperthyreoïdie (verhoogde afgifte schildklierhormoon) (4%), hypofysitis
(ontsteking hypofyse) (1%), type I diabetes mellitus (stoornis in het
metabolisme van koolhydraten), immunogerelateerde pneumonitis (longontsteking),
sarcoïdose (een chronische ziekte met onbekende oorzaak die wordt gekenmerkt
door nodules in de longen, lever, lymfeklieren en speekselklieren) en
reumatoïde artritis (gewrichtsontsteking).
De volgende bijwerkingen komen minder vaak voor: cardiovasculaire voorvallen,
nefritis, encefalopathie, leukodystrofie, posterieur omkeerbaar
encefalopathiesyndroom, perifere motor- en sensorneuropathie, uveïtis,
episcleritis, blefaritis, wazig zien, acute cholangitis en acute pancreatitis.
Het onderzoeksmiddel kan ook bijwerkingen hebben die nu nog niet geweten zijn.

De bijwerkingen van carboplatine omvatten:
- Hematologische toxiciteit, inclusief myelosuppressie (verminderde activiteit
beenmerg, waardoor minder bloedcellen worden geproduceerd).
- Gastro-intestinale toxiciteit, inclusief misselijkheid, braken, buikpijn,
diarree, constipatie en verminderde eetlust.
- Nefrotoxiciteit, inclusief verhoogde bloedureumstikstof en creatinine (twee
markers die worden gebruikt om de nierfunctie te meten).
- Overgevoeligheid, inclusief uitslag, koorts, pruritus, urticaria (een
huidaandoening gekenmerkt door rode jeukerige of witte verdikte korsten),
erytheem, bronchospasmes (plotselinge samentrekkingen van de spieren in de
bronchiwand, met dyspneu tot gevolg) en hypotensie (verlaagde bloeddruk).
- Ototoxiciteit, inclusief gehoorverlies en tinnitus (zoemen, sissen of
oorsuizen).
- Neurotoxiciteit, inclusief verzwakte reflexen van de diepgelegen pezen
(plotselinge oncontroleerbare spierbewegingen) en paresthesie (abnormaal of
oncomfortabel gevoel in de organen, lichaamsdelen of huid).
- Overig, inclusief afwijkende leverfunctie, hypogeusie (afgenomen smaak),
alopecie (haarverlies), koorts en rillingen. Bijwerkingen treden op in de
luchtwegen, hart en bloedvaten, slijmvliezen en huid, geslachtsorganen, en
spieren en botten.

De bijwerkingen van cisplatine omvatten:
- Nefrotoxiciteit, inclusief verhoogde bloedureumstikstof en creatinine,
hematurie.
- Gastro-intestinale toxiciteit, inclusief verminderde eetlust, misselijkheid,
braken, buikpijn, diarree.
- Hematologische toxiciteit, inclusief verminderd aantal witte bloedlichaampjes
en bloedplaatjes.
- Ototoxiciteit, inclusief tinnitus en gehoorverlies.
- Neurotoxiciteit, inclusief perifere zenuwschade, gemanifesteerd als ataxie,
myalgie, paresthesie in de ledematen.
- Anafylaxe, inclusief verhoogde hartslag, verlaagde bloeddruk, dyspneu,
gezichtsoedeem.
- Overig, spierkrampen, hypomagnesemie, hartritmestoornissen en dergelijke.

De bijwerkingen van etoposide omvatten:
- Myelosuppressie, inclusief verminderd aantal bloedplaatjes en witte
bloedlichaampjes.
- Verminderde eetlust, misselijkheid, braken en stomatitis (mondontsteking).
- Overgevoeligheid, inclusief hypotensie en laryngospasme (sluiten van de
larynx, waardoor de luchtstroom naar de longen wordt geblokkeerd).

De bijwerkingen van radiotherapie omvatten:
- Longontsteking door straling.
- Esofagitis door straling.
- Verminderde eetlust, misselijkheid en braken.
- Myelosuppressie, inclusief verminderd aantal bloedplaatjes en witte
bloedlichaampjes.
- Pigmentatie.
- Dermatitis en huidletsel.

Zwangerschap en borstvoeding:
Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, kunnen niet meedoen aan dit
onderzoek. Vrouwen mogen ook niet zwanger worden tijdens het onderzoek en
gedurende minimaal 6 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksmiddel.
Een man met een vrouwelijke partner moet ervoor zorgen dat zij niet zwanger kan
worden van hem tijdens het onderzoek en gedurende minimaal 6 maanden na de
laatste toediening van het onderzoeksmiddel.

Bloedafname: Men ervaart mogelijk ongemak (inclusief pijn), bloeden of
bloeduitstortingen, kleine bloedkorstjes of zwelling (inclusief roodheid) op de
plek van de bloedafname. In zeldzame gevallen kan lipothymie of plaatselijke
infectie voorkomen.

Tumorbiopsie: Wanneer een tumorbiopsie nodig is als onderdeel van de screening,
voelt men mogelijk ongemak of pijn tijdens de procedure. Bloeden of tijdelijk
ongemak kan zich voordoen op de plek van de tumorbiopsie. Wanneer de biopsie
onder anesthesie plaatsvindt, kunnen complicaties van de anesthesie optreden.

Elektrocardiografie: Tijdens het onderzoek moet men plat liggen gedurende 5 à
10 minuten. De onderzoeksarts plaatst verschillende elektroden op de huid van
de borst, polsen en enkels om de elektrofysiologische activiteiten van het hart
te meten. Men kan kou of mild ongemak op de huid voelen wanneer de elektroden
worden geplaatst en verwijderd.

Echocardiografie: Tijdens het onderzoek moet men plat liggen gedurende 10 à 15
minuten. De onderzoeksarts plaatst een echocardiografiesonde op het
huidoppervlak voor het hart. Men voelt mogelijk kou wanneer de sonde op het
huidoppervlak wordt geplaatst en mild ongemak door de druk op de borstwand. Een
zeer klein aantal mensen is allergisch voor het koppelmiddel van de echosonde.

Bloeddruk: Nadat men 10 minuten zittend heeft gerust, wordt een opblaasmanchet
om de arm geplaatst en wordt een apparaat gebruikt om de bloeddruk te meten.
Men voelt mogelijk mild ongemak in uw arm wanneer het manchet wordt opgeblazen.

Beeldonderzoek (CT of MRI): Bij een CT worden röntgenstralen gebruikt om te
scannen en een beeld te verkrijgen. Het is weliswaar zo dat door herhaalde
CT-scans de straling naar verloop van tijd opbouwt, en dat langdurige opbouw
van lage doses straling kan leiden tot kanker. De dosis en frequentie waarmee
CT-scans een gezondheidsrisico vormt is echter nog onduidelijk, en er is geen
methode beschikbaar om nauwkeurige voorspellingen te doen. Bij magnetische
resonantiebeeldvorming (MRI) worden zeer sterke magneten gebruikt om atomen aan
te slaan in het menselijk lichaam. De aangeslagen atomen kunnen door een
scanner worden waargenomen zodat een beeld ontstaat van het gescande object.
Men kan geen MRI ondergaan indien men ijzerhoudende implantaten heeft die door
magnetisme kunnen verplaatsen of opwarmen. Men kan ook geen MRI ondergaan als
men een geïmplanteerde pacemaker heeft. Daarnaast kan men zich ongemakkelijk
voelen wanneer men in een half afgesloten ruimte moet liggen in het apparaat
gedurende langere tijd (ongeveer 30 tot 40 minuten) tijdens de MRI-scan.

Botscan: Tijdens de scan wordt een contrastmiddel in het bloedvat gespoten om
de laesies te helpen vinden. Het ongemak en de risico's die horen bij de
injectie van contrastvloeistof in de botscan zijn vergelijkbaar met die van de
CT-scan.

Contrastmiddel gebruikt voor beeldvormingsonderzoek: Het contrastmiddel kan
bijwerkingen veroorzaken zoals misselijkheid, braken, hoofdpijn, pruritis,
roodheid van de huid, huiduitslag of bultjes, astma, abnormaal hartritme,
verhoogde of verlaagde bloeddruk en kortademigheid. In zeldzame gevallen kan
het leiden tot dyspneu, hartstilstand, laryngeaal oedeem of zwelling in andere
delen van het lichaam, stuiptrekkingen, significante hypotensie of zelfs
overlijden in ernstige gevallen. Het contrastmiddel kan een verslechtering van
de nierfuncties veroorzaken bij patiënten met nierinsufficiëntie. Een
radioactief contrastmiddel is nodig tijd