Potentieel van FX06 om ziekteprogressie te voorkomen bij gehospitaliseerde niet-geïntubeerde COVID-19-patiënten (Ixion)

De opkomst van een nieuw coronavirus, officieel bekend als Severe Acute
Respiratory Syndrome-Coronavirus-2 (SARS-CoV-2), vormt een ongekende uitdaging
voor de gezondheidszorg over de hele wereld. Hoge besmetting, het vermogen om
zelfs tijdens de asymptomatische fase over te dragen en een relatief lage
virulentie hebben geleid tot een snelle overdracht van SARS-CoV-2 buiten
geografische regio's, wat tot een pandemie heeft geleid. Het eerste geval van
deze ziekte, bekend als coronavirusziekte 2019 (COVID-19), vond plaats op 8
december 2019 in de provincie Hubei in China. Sindsdien heeft de infectie zich
wereldwijd verspreid, met bijna 194 miljoen bevestigde gevallen en meer dan 4
miljoen doden (situatierapport van de Wereldgezondheidsorganisatie van 27 juli
2021). Betrokkenheid van de luchtwegen, die zich presenteert met een milde
griepachtige ziekte tot mogelijk plotselinge levensbedreigende
ontstekingsreactie in de longen of zware longontsteking zijn de dominante
klinische bijwerkingen van COVID-19. Net als andere coronavirussen wordt
SARS-CoV-2 gekenmerkt door een bolvormige morfologie met uitsteeksels op het
oppervlak. Er werd aangetoond dat SARS-CoV-2 een hoge sequentie-identiteit
deelde met die van SARS-CoV en SARS-achtig coronavirus (SL-CoV). SARS-CoV-2
heeft met name een lagere pathogeniteit maar een hogere overdraagbaarheid van
mens op mens in vergelijking met SARS-CoV. Celinvoer is de eerste stap van
overdracht tussen soorten. Het is waarschijnlijker dat SARS-CoV-2 longtype
II-alveolaire cellen infecteert, wat de ernstige alveolaire schade na infectie
kan verklaren.

FX06 is een natuurlijk voorkomend peptide, Bβ15-42, afgeleid van het
El-fragment van fibrine. Het werkingsmechanisme van FX06 is een belangrijke
nieuwe ontdekking in het begrijpen van acute ontsteking en oedeemvorming. FX06
concurreert met E1-fragmenten van fibrine voor binding aan een
endotheelspecifiek molecuul, VE-cadherine, waardoor het werkt als een
ontstekingsremmer, en het signaleert via VE-cadherine, waardoor het plasma
lekkage in weefsels wordt verlaagd. Gebaseerd op diermodellen van vasculaire
lekkage en systemische ontsteking, heeft FX06 een aanzienlijk therapeutisch
potentieel voor alle ziekten en pathologische aandoeningen die verband houden
met verhoogde vasculaire permeabiliteit. FX06 bindt aan vasculair endotheliaal
(VE)-cadherine, waardoor VE-cadheronafhankelijke transmigratie van leukocyten
wordt voorkomen. Naast veel verschillende diermodellen van shock (septisch,
hemorragisch, hypovolemisch), werd FX06 ook getest in acute en chronische
modellen van myocardischemie en reperfusie bij ratten, muizen en varkens. FX06
verminderde de relatieve infarctgrootte met meer dan 40%; deze effectgrootte is
vergelijkbaar met ischemische preconditionering. Het peptide wordt synthetisch
geproduceerd voor exogene toediening bij de mens.

FX06 bleek een goedaardig veiligheidsprofiel te hebben in
veiligheidsfarmacologische en toxicologische onderzoeken. De enige
bevindingen die potentiële risico's voor de mens vertegenwoordigen, waren milde
activering van bloedplaatjes als reactie op schuifspanning in een in vitro
onderzoek en milde voorbijgaande hypotensie waargenomen bij getelemeterde
honden. Voorlopige gegevens suggereren dat de initiële klaring van FX06
voornamelijk via de nieren plaatsvindt. FX06 wordt ook gedeeltelijk afgebroken
door plasmacarboxypeptidasen.

Oplopende doses FX06 werden geëvalueerd in een enkele Fase I-studie bij 30
gezonde vrijwilligers met behulp van een pioniersdosisontwerp. PK-analyse
toonde een algemeen lineair verband aan tussen dosis en AUC. De klaring was
onafhankelijk van de dosis. De berekende plasma-eliminatiehalfwaardetijd was
tussen 11 en 17 minuten. FX06 werd goed verdragen in de fase I-studie.

FX06 is geëvalueerd in een klinische fase IIa-studie bij patiënten met acute
STEMI (ST-segmentelevatie myocardinfarct) die voor het eerst een primaire
percutane coronaire interventie ondergaan. In deze proof-of-concept-studie
verminderde FX06 de necrotische kernzone als een maat voor de infarctgrootte op
magnetische resonantiebeeldvorming en leek het veilig en werd het goed
verdragen.

Voorlopige gegevens van een door een onderzoeker geïnitieerde studie (IIT) bij
ernstig zieke COVID-19-patiënten onthulden een trend naar verbeterde overleving
bij met FX06 behandelde patiënten. Er kon echter geen statistisch significant
verschil worden waargenomen in dit gerandomiseerde, placebogecontroleerde
onderzoek met 50 patiënten. Belangrijk is dat er geen bezorgdheid over de
veiligheid werd geuit. Verder is FX06 toegepast in een ernstig geval van een
met ebolavirus geïnfecteerde patiënt onder compassie gebruiken. De patiënt
herstelde na kritieke ziekte en er waren geen veiligheidsproblemen met
betrekking tot het geneesmiddel

Het primaire doel is om een verschil aan te tonen in het percentage patiënten
met een vergevorderde/verergerde ziektetoestand bij patiënten die FX06 kregen
in vergelijking met patiënten die placebo kregen tot dag 28.

Beoordeling en behandelingsvergelijking van de doelstellingen bij alle
beschikbare bezoeken en tijdstippen tussen de FX06- en placebo-groep.

Een multicenter, placebogecontroleerde, dubbelblinde, parallelle,
gerandomiseerde (2:1), fase II klinische studie om het potentieel van FX06 te
onderzoeken om ziekteprogressie te voorkomen bij gehospitaliseerde
niet-geïntubeerde COVID-19-patiënten.

Patiënten die aan de inclusiecriteria voldoen, worden gestratificeerd volgens
hun WHO-ernstgroep (matig: score 4-5 of ernstig: score 6) en per land en 2:1
gerandomiseerd naar een van de twee behandelingsgroepen (FX06 of placebo).

Patiënten zullen gedurende 5 opeenvolgende dagen worden behandeld en worden
geobserveerd tot dag 28 en worden opgevolgd op dag 60. Ze krijgen FX06 of
placebo i.v. als een tweevoudige (2x 200 mg) bolusinjectie per dag. Het
interval tussen de twee injecties moet 10 ± 5 min zijn. De IMP-administratie
begint bij BL.

Patiënten worden behandeld volgens tabel 1 tot dag 28 (en gevolgd tot dag 60).
Na BL worden dag 1-6, 10 en 28 gepland als persoonlijke bezoeken (bezoek aan
het studiecentrum of huisbezoek; dit laatste alleen als patiënten uit het
ziekenhuis zijn ontslagen). Als dit niet haalbaar is (bijvoorbeeld omdat
patiënten zijn ontslagen en niet naar het onderzoekscentrum kunnen komen en het
onderzoekscentrum niet in staat is om thuis visitaties af te leggen) kunnen
bezoeken op afstand worden uitgevoerd (ten minste de WHO-score, gelijktijdige
medicatie en bijwerkingen moeten worden beoordeeld).

Zodra patiënten het ziekenhuis verlaten, kan de benodigde informatie voor de
dagen 7-9 en 11-27 op afstand worden opgehaald om de veiligheid en de
belangrijkste eindpunten voor de werkzaamheid te beoordelen (patiënten kunnen
om de 2-3 dagen worden gecontacteerd om de informatie achteraf op te halen om
patiënten niet te demotiveren om deel te nemen). Op dag 60 vindt een
vervolgbezoek plaats via telefoon/videogesprek.

Als patiënten het ziekenhuis vóór dag 6 verlaten, zullen ze het onderzoek
voortzetten zoals gepland (ze zullen niet als drop-outs worden beschouwd voor
zover ten minste de IMP-dosis werd toegediend). Dag 6 moet nog steeds worden
uitgevoerd als een persoonlijk bezoek (indien mogelijk, zie hierboven); de
dagen vooraf zouden voor deze patiënten op afstand kunnen worden uitgevoerd als
persoonlijke bezoeken niet haalbaar zijn. Alle andere bezoeken na dag 6 moeten
worden uitgevoerd zoals gepland. Als patiënten het ziekenhuis verlaten met een
betere WHO-score dan bij BL vóór dag 5, wordt IMP/placebo-toediening niet
voortgezet. IMP/placebo wordt alleen toegediend tijdens hun verblijf in het
ziekenhuis. Het aantal IMP/placebo-toedieningen zal worden gedocumenteerd.

Er zullen 2 studiebehandelingen zijn: 1 actieve FX06) en 1 placebo. FX06/placebo zal worden toegediend over een periode van 5 dagen in een toediening van twee bolussen per dag. De patiënten worden dan verder geobserveerd tot dag 28. De studieduur voor individuele patiënten is maximaal 28 dagen (plus maximaal 5 dagen screeningsperiode) voor de hoofdonderzoeksperiode plus een FU-telefoongesprek op dag 60).

De last en het risico bestaat voornamelijk uit extra tijdsbesteding ten
opzichte van de standaardbehandeling.