Dubbelblind, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, fase II doseringsonderzoek, waarbij verschillende doseringen van norucholinezuur-tabletten worden vergeleken met placebo*s in de behandeling van primaire biliaire cholangitis bij patiënten met een ontoereikende reactie op ursodeoxycholinezuur

1. Ondertekende geïnformeerde toestemming,
2. Mannelijke of vrouwelijke patiënten >= 18 en <= 74 jaar bij de screening,
3. PBC geverifieerd door ten minste 2 van de volgende 3 criteria bij de
screening:
• Chronische cholestatische ziekte met een duur van ten minste 12 maanden,
• Positieve anti-mitochondriale antilichaamtiter (AMA) of, indien AMA-negatief
of bij lage titer (< 1:80), aanwezigheid van PBC-specifieke antilichamen
(anti-GP210 en/of anti-SP100 en/of antilichamen tegen de belangrijkste
M2-componenten [PDC-E2, 2-oxo-glutaarzuurdehydrogenasecomplex]),
• Leverbiopsie beschikbaar voor beoordeling en compatibel met de diagnose van
niet-cirrotische PBC,
4. Behandeling met ursodeoxycholzuur (UDCA) gedurende ten minste 12 maanden
(met een stabiele dosis gedurende >= 3 maanden) voorafgaand aan de screening,
5. Serum alkalinefosfatase (ALP)-niveaus tussen 1,5x en 10x de bovengrens van
normaal (ULN) bij de screening,
6. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten instemmen met het gebruik van een
zeer effectieve anticonceptiemethode gedurende de gehele duur van het onderzoek
en gedurende 4 weken na de laatste dosis onderzoeksbehandeling, gedefinieerd
als de methoden die leiden tot een laag faalpercentage (d.w.z. minder dan 1%
per jaar) bij consequent en correct gebruik zoals implantaten, injecteerbare
middelen, gecombineerde orale anticonceptiemethoden, sommige spiraaltjes (IUD),
seksuele onthouding of een partner die een vasectomie heeft ondergaan. Vrouwen
die geen kinderen kunnen krijgen (chirurgisch steriel [bijv. hysterectomie,
bilaterale salpingectomie, bilaterale ovariëctomie] of postmenopauzaal met ten
minste twee jaar zonder spontane menstruatie) kunnen worden opgenomen. De
onderzoeker is verantwoordelijk voor het bepalen of de patiënt adequate
anticonceptie heeft voor deelname aan het onderzoek.

Exclusiecriteria:
1. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van andere relevante gelijktijdige
leverziekten, waaronder (lijst niet volledig):
• Positieve hepatitis B- of C-serologie: hepatitis B-oppervlakteantigeen
(HBsAg+), antilichamen tegen hepatitis B-kernantigeen (anti-HBc+), antilichamen
tegen hepatitis C-virus (anti-HCV+) bij screening.
Let op: Patiënten met alleen anti-HBc+ en negatief hepatitis B-virus
desoxyribonucleïnezuur evenals patiënten met alleen anti-HCV+ en negatief
HCV-ribonucleïnezuur kunnen worden opgenomen.
• Primaire scleroserende cholangitis,
• Ziekte van Wilson,
• Hemochromatose,
• Duidelijke auto-immune hepatitis of overlapsyndroom,
• Niet-alcoholische steatohepatitis (NASH),
• Alcoholische steatohepatitis (ASH),
• Cholangiocarcinoom,
• Geneesmiddelgeïnduceerde leverziekte,
• Vermoedelijke of bewezen leverkanker,
2. Behandeling met een van de volgende geneesmiddelen in de laatste 4 weken
voorafgaand aan de screening: glucocorticosteroïden, azathioprine of andere
immunosuppressiva (bijv. cyclofosfamide, ciclosporine, methotrexaat,
tacrolimus, 6*mercaptopurine, colchicine), pentoxyfylline, biologicals (bijv.
antitumornecrosefactortherapie*),
OPMERKING: Behandeling met dermale, inhalatie- of nasale topische
glucocorticosteroïden gedurende maximaal 10 dagen in de laatste 4 weken
voorafgaand aan de screening of zoals gepland gelijktijdige behandeling
gedurende maximaal 10 dagen/4 weken is toegestaan.
3. Behandeling met farnesoïde X-receptoragonisten in de laatste 8 weken
voorafgaand aan screening,
4. Beginnen met behandeling met fibraten in de laatste 8 weken voorafgaand aan
screening,
5. Levercirrose. LET OP: Patiënten met gecompenseerde cirrose en een
Child-Pugh-score < 8 mogen deelnemen,
6. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van hepatische decompensatie (bijv.
varicesbloeding, internationale genormaliseerde ratio [INR] > 1,3), hepatische
encefalopathie of slecht gecontroleerde ascites (serumalbumine minder dan 3,2
g/dl),
7. Totaal bilirubine > 2x ULN bij het screeningsbezoek, tenzij als gevolg van
het syndroom van Gilbert,
8. Aspartaataminotransferase (AST) of alanine-aminotransferase (ALT) > 5x ULN
bij het screeningsbezoek,
9. Een bekende relevante infectieziekte (bijv. actieve tuberculose, verworven
immunodeficiëntiesyndroom [acquired immunodeficiency syndrome,
AIDS]-definiërende ziekten),
10. Abnormale nierfunctie (glomerulaire filtratiesnelheid geschat op basis van
cystatine C < 30 ml/min) bij het screeningsbezoek,
11. Schildklierstimulerend hormoon (TSH) > ULN bij de screening (verhoogde
niveaus [4,2-10 µE/ml] zijn acceptabel als fT4 wordt gemeten en binnen het
normale bereik valt),
12. Huidige voorgeschiedenis van significant alcoholgebruik (> 30 g/d bij
mannen, > 20 g/d bij vrouwen gemiddeld) gedurende een periode van meer dan 3
opeenvolgende maanden binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening,
13. Onvermogen om het alcoholgebruik betrouwbaar te kwantificeren zoals
beoordeeld door de onderzoeker,
14. Een ziekte of medische aandoening die onstabiel is of de veiligheid van de
patiënt of zijn/haar naleving in het onderzoek in gevaar kan brengen of de
interpreteerbaarheid van de onderzoeksresultaten kan verstoren,
15. Eerdere of gelijktijdige kanker, met uitzondering van cervixcarcinoom in
situ, behandeld basaalcelcarcinoom, of kanker die genezend behandeld is < 3
jaar vóór de screening,
16. Bekende intolerantie/overgevoeligheid voor het onderzoeksgeneesmiddel
(Investigational Medicinal Product, IMP) of de hulpstoffen ervan, of voor
geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of een farmacologisch
profiel,
17. Gegronde twijfel over de medewerking van de patiënt, bv. vanwege verslaving
aan alcohol of drugs,
18. Bestaande of beoogde zwangerschap of borstvoeding,
19. Deelname aan een ander klinisch onderzoek en ontvangst van
onderzoeksgeneesmiddel (IMP) in de afgelopen 30 dagen of <= 5 terminale
eliminatiehalfwaardetijden van eerder IMP, afhankelijk van wat langer is,
voorafgaand aan het screeningsbezoek, gelijktijdige deelname aan een ander
klinisch onderzoek of eerdere deelname aan dit onderzoek en ontvangst van IMP,
20. Afhankelijkheid (als medewerker of familielid) van de opdrachtgever of
onderzoeker,
21. Verbintenis aan een instelling op grond van een bevel dat door de
gerechtelijke of de administratieve autoriteiten is afgegeven,
22. Wettelijke onbekwaamheid of beperkte wettelijke bevoegdheid.