Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 3 onderzoek met parallelle groepen met een open-label verlenging voor het beoordelen van de werkzaamheid en veiligheid van oraal rilzabrutinib (PRN1008) bij volwassenen en adolescenten met aanhoudende of chronische immuuntrombocytopenie (ITP)

Immuuntrombocytopenie (ITP) wordt gekenmerkt door auto antilichaam-gemedieerde
afbraak van bloedplaatjes en een verlaagde bloedplaatjesaanmaak, wat resulteert
in trombocytopenie en een verhoogde kans op bloedingen in combinatie met
morbiditeit en mortaliteit.
Doorgaans wordt farmacotherapie (corticosteroïden [CS], intraveneuze
immunoglobuline [IVIg] of Anti D) gebruikt voor symptomatische patiënten met
een lage bloedplaatjestelling om de afbraak van bloedplaatjes te verminderen.
Hoewel de meeste patiënten aanvankelijk een respons vertonen op CS, is het
percentage aanhoudende remissie laag. Tweedelijnsbehandelingen omvatten
rituximab en splenectomie en gaan gepaard met een risico op sepsis en
immuunsuppressie. Trombopoëtine (TPO)-mimetica (Bussel 2007) zijn goedgekeurd
voor de behandeling van patiënten met chronische ITP met onvoldoende respons op
CS, IVIg, of splenectomie. Tweedelijnsbehandeling met TPO RA's heeft een
klinische- responspercentage van 80%, maar ongeveer een derde van de patiënten
stopt met TPO RA's vanwege gebrek aan respons (Ghanima 2019). Nieuwe, veilige
en effectieve orale behandelingen voor het behouden van de
bloedplaatjestellingen in deze setting zouden een significant therapeutisch
voordeel zijn. Er bestaat dus nog steeds een grote medische behoefte aan
nieuwe, veilige en effectieve orale therapieën voor ITP.

Een BTK remmer zoals rilzabrutinib heeft de potentie om zich te richten op
meerdere routes en celtypes die betrokken zijn bij ontsteking en auto
immuniteit.
Er is voorlopig bewijs ter ondersteuning van de rol van BTK remming bij
patiënten met auto-immuuncytopenieën (Rogers 2016, Montillo 2017), waarbij
sequentiële episodes van ernstige auto immuun hemolytische anemie en ITP
stopten na de start van de behandeling met ibrutinib, een
BTK/epidermale-groeifactorreceptor/interleukine-2-induceerbare
T-celkinaseremmer, bij patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL).
Uit de voorlopige beoordeling van gegevens van patiënten met ITP (onderzoek
PRN1008 010 deel A) bleek een potentieel gunstige bloedplaatjesrespons in de
patiëntenpopulatie en bij patiënten die de 400 mg dosis rilzabrutinib BID
kregen. Deelnemers bij wie meerdere behandelingen voor ITP niet succesvol
waren, konden een snelle en duurzame bloedplaatjesrespons bereiken.

Primaire werkzaamheidsdoelstelling (geblindeerde behandelperiode)
• Aantonen van de werkzaamheid van rilzabrutinib versus placebo bij deelnemers
met refractaire/recidiverende ITP, op basis van de duurzaamheid van de
bloedplaatjesrespons gedurende de laatste 12 weken van de 24 weken durende
geblindeerde behandelperiode zonder gebruik van reddingsbehandeling.


Belangrijkste secundaire werkzaamheidsdoelstellingen (geblindeerde
behandelperiode)
• Beoordelen van het effect van rilzabrutinib versus placebo op het aantal
weken met bloedplaatjestelling >=50.000/µl OF tussen >=30.000/µl en <50.000/µl en
ten minste verdubbeld ten opzichte van baseline, gedurende de 24 weken durende
geblindeerde behandelperiode zonder gebruik van reddingsbehandeling
• Beoordelen van het effect van rilzabrutinib versus placebo op het aantal
weken met bloedplaatjestelling >=30,000/µl en ten minste verdubbeld ten opzichte
van baseline gedurende de 24 weken durende geblindeerde behandelperiode zonder
gebruik van reddingsbehandeling
• Beoordelen van het effect van rilzabrutinib versus placebo op de tijd tot de
eerste bloedplaatjestelling van >=50.000/µl OF tussen >=30.000/µl en <50.000/µl
en ten minste verdubbeld ten opzichte van baseline
• Beoordelen van het effect van rilzabrutinib versus placebo op het percentage
deelnemers dat reddingsbehandeling nodig heeft
• Beoordelen van het effect van rilzabrutinib versus placebo op de verandering
ten opzichte van baseline voor wat betreft punt 10 van de ITP PAQ-vragenlijst
(d.w.z. fysieke vermoeidheid) bij volwassen deelnemers (>=18 jaar) in week 13

Dit is een wereldwijd, gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter klinisch
onderzoek met parallelle groepen bij patiënten met primaire ITP bij wie de
respons op intraveneuze immunoglobuline (IVIg) of corticosteroïden (CS) niet
duurzaam was.
Nadat deelnemers geïnformeerde toestemming hebben gegeven, beginnen ze met een
28 dagen durende screeningsperiode. Na afronding van de screeningsperiode
worden deelnemers die voldoen aan alle inclusiecriteria en geen van de
exclusiecriteria van dit protocol in een verhouding van 2:1 gerandomiseerd naar
een van de twee onderzoeksarmen: rilzabrutinib of placebo.
De randomisatie vindt afzonderlijk plaats voor de twee leeftijdsgroepen. Voor
de groep volwassenen wordt er gestratificeerde gepermuteerde blokrandomisatie
uitgevoerd; voor de pediatrische groep wordt er een dynamisch
randomisatie-algoritme (minimisatie) toegepast. De factoren die worden gebruikt
voor stratificatie (voor volwassenen) of evenwichtige verdeling (voor
pediatrische deelnemers) zijn splenectomiestatus (ja/nee) en ernst van de
trombocytopenie (inclusiecriterium 3 bloedplaatjestelling <15.000/µl of >=15.000/
µl).
Na randomisatie beginnen de deelnemers met een geblindeerde behandelperiode van
maximaal 24 weken, gevolgd door een open-label periode van 28 weken waarin alle
deelnemers rilzabrutinib krijgen, en daarna een 4 weken durende
veiligheidsfollow-upperiode of langtermijnverlenging.
Na 12 weken behandeling wordt gecontroleerd of de deelnemers een
bloedplaatjesrespons hebben bereikt, gedefinieerd als:
a) bloedplaatjestelling van >=50.000/µl OF een bloedplaatjestelling tussen
>=30.000/µl en <50.000/µl en ten minste verdubbeld ten opzichte van baseline op
enig moment tijdens de eerste 12 weken en
b) geen gebruik van reddingsmedicatie in de 4 weken vóór de hogere
bloedplaatjestelling die voldoet aan de bloedplaatjesresponscriteria.
Figuur 1 geeft het beslissingsproces weer voor het beoordelen van de respons.
Baseline wordt gedefinieerd als het gemiddelde van alle bloedplaatjestellingen
van de deelnemer vóór behandeling (screening en onderzoeksdag 1).
• Deelnemers met een respons gaan door naar de geblindeerde behandelperiode,
die in totaal 24 weken duurt, voordat ze beginnen met de open label periode.
• Deelnemers zonder respons (waaronder deelnemers die reddingsmedicatie krijgen
na 8 weken behandeling) kunnen aan het einde van week 12 met het onderzoek
stoppen of beginnen met de 28 weken durende open label periode, waarin ze een
behandeling krijgen met tweemaal daags (BID) 400 mg rilzabrutinib. De
oorspronkelijke toewijzing van het onderzoeksmiddel blijft geblindeerd.
Gelijktijdig gebruik van ITP-medicatie (een oraal CS en/of een
trombopoëtinereceptoragonist [TPO RA]) is in beide behandelarmen toegestaan en
deze medicatie moet gebruikt worden in stabiele doses vanaf 14 dagen vóór
onderzoeksdag 1 tot de laatste dosis van het onderzoeksmiddel. Een verlaging
van de doses van de gelijktijdige ITP-medicatie is alleen toegestaan in geval
van gerelateerde veiligheidsproblemen.
Het gebruik van reddingsmedicatie (IVIg, hoge dosis CS, infuus met
bloedplaatjes of infuus met anti D-immunoglobuline) om de
bloedplaatjestellingen te verhogen of om bloeding te voorkomen wanneer de
bloedplaatjestelling lager is dan 20.000/µl, of vanwege bloeding of natte
purpura, is toegestaan.
Na afronding van de open label periode mogen deelnemers met een
bloedplaatjesrespons die wordt gedefinieerd als een bloedplaatjestelling
>=50.000/µl of >=30.000/µl en die ten minste verdubbeld is ten opzichte van
baseline bij >=50% van de bezoeken zonder gebruik van een reddingsbehandeling
tijdens behandeling in de laatste 8 weken van de open label periode, deelnemen
aan de LTE.
Deelnemers mogen meedoen aan de LTE totdat:
a) de deelnemer geen respons meer vertoont (bloedplaatjestelling <30.000/µl of
minder dan 20.000/µl boven de baselinewaarde bij twee opeenvolgende bezoeken);
b) het middel door de opdrachtgever niet langer wordt ontwikkeld voor ITP;
c) het programma wordt gestopt vanwege veiligheidsredenen; of
d) het middel in de handel komt in het land van de deelnemer.
Veiligheidsmaatregelen in verband met de COVID 19-pandemie
In verband met de COVID 19-pandemie zijn er veiligheidsmaatregelen genomen om
ervoor te zorgen dat de deelnemers het onderzoeksmiddel kunnen blijven krijgen
en dat hun veiligheid gecontroleerd kan blijven worden. Deze maatregelen worden
beschreven in de *Guidelines to Sites for Delayed Participant Visits or Missed
Visits due to travel restrictions and any foreseeable impacts of COVID
19.* (Richtlijnen voor onderzoekscentra voor uitstel of overslaan van bezoeken
van deelnemers vanwege reisbeperkingen en voorzienbare gevolgen van COVID 19)
Wanneer de COVID 19-pandemie over is, worden de maatregelen ingetrokken tot de
vorige staat overeenkomstig overheidsvoorschriften en op basis van een
risico/batenanalyse

Deelnemers krijgen in het dubbelblinde gedeelte van het onderzoek één 400 mg tablet rilzabrutinib of placebo BID. Deelnemers krijgen in het open label gedeelte van het onderzoek en de LTE één 400 mg tablet rilzabrutinib BID. De tabletten moeten worden ingenomen met 250 ml water en mogen met of zonder voedsel worden ingenomen.

Algehele risico/batenbeoordeling
Op basis van de beoordeling van de cumulatieve gegevens zijn er geen
belangrijke risico's vastgesteld voor rilzabrutinib. Er zijn ongewenste
voorvallen gemeld tijdens de toediening van andere geneesmiddelen uit dezelfde
therapeutische klasse (BTK remmers) als rilzabrutinib, maar hoofdzakelijk voor
oncologische indicaties waaronder B cel-maligniteiten (Lipsky 2020). Alles in
aanmerking genomen wordt aangenomen dat er een kleine kans is op het optreden
van de hierboven genoemde ongewenste voorvallen voor de 'klasse van BTK
remmers' tijdens de toediening van rilzabrutinib.
ITP is in verband gebracht met een verhoogd risico op mortaliteit door
bloeding, trombose, en een lagere kwaliteit van leven (QoL) (Trotter and Hill
2018). De ziektelast is significanter bij patiënten met ernstige en chronische
trombocytopenie en bij patiënten die geen respons vertonen op de huidige
therapie. Patiënten met een dergelijke ernstige trombocytopenie hebben een hoog
risico op hemorragie, wat toeneemt met de leeftijd. Intracraniale hemorragie is
de voornaamste oorzaak van overlijden en is gemeld bij 1,5% van de volwassen
patiënten (Neunert et al 2015). Naast het hoge risico op bloeding ervaren
patiënten met chronische ITP significante vermoeidheid, cognitieve stoornissen,
angst voor bloedingen en een negatieve impact op hun sociale leven en werk
(Frith et al 2012; Trotter and Hill 2018). Behandeling met rilzabrutinib kan
leiden tot een duurzame bloedplaatjesrespons bij patiënten die niet hebben
gereageerd op eerdere therapieën.
De veiligheid van rilzabrutinib tot op heden en het resulterende
risico/batenverhoudingsprofiel ondersteunt voortzetting van het onderzoek bij
patiënten met ITP. De ongewenste voorvallen die zijn waargenomen bij andere BTK
remmers (bloeding, cytopenie, atriumfibrilleren) worden zorgvuldig gemonitord.