Een fase II open-label studie met transplantatie van UM171-geexpandeerde navelstrengbloedstamcellen bij patiënten met hoog en zeer hoog risico acute leukemie en myelodysplastisch syndroom

Navelstrengbloed (CB) is een effectieve en veelgebruikte bron van stamcellen
voor patiënten die een hematopoëtische stamceltransplantatie ondergaan.
Belangrijk is dat CB enkele duidelijke voordelen biedt ten opzichte van
conventionele stamcelbronnen. Omdat CB wordt verzameld op het moment van
geboorte en vervolgens gecryopreserveerd totdat het overeenkomt met een
specifieke ontvanger, zijn CB-donoren direct beschikbaar zonder risico op
donoruitval.
Bovendien is er een grotere tolerantie voor mismatching van humaan
leukocytenantigeen (HLA) zonder een toename van graft-versus-hostziekte (GVHD),
waardoor de beschikbare donoren toenemen, vooral voor patiënten uit
minderheidsgroepen of patiënten met een gemengde etniciteit. CB-transplantaten
bevatten echter ongeveer 1/10e van het aantal hematopoëtische stamcellen in
vergelijking met conventionele beenmerg- of perifere
bloedstamceltransplantaten, wat resulteert in een bekend verhoogd risico op
vertraagde engraftment of transplantaatfalen en vroege
post-transplantatiegerelateerde morbiditeit en mortaliteit. De lage celdosis in
een CB-transplantaat blijft dus een significante barrière voor het meer
wijdverbreide gebruik van deze stamcelbron.

Een van de eerste strategieën gericht op het verhogen van de beschikbare
celdosis voor CB-transplantatie (CGT) was het gebruik van twee CB-donoren voor
transplantatie, een "dubbele" CBT. Deze aanpak bleek veilig te zijn,
resulteerde in een verminderde incidentie van primair transplantaatfalen en
bracht het navelstreng transplantatie veld aanzienlijk vooruit, waardoor dit
een standaardbenadering is geworden voor volwassen patiënten. Zelfs met een
dubbele CB-transplantaat waarbij de celdosis wordt verhoogd, is er echter nog
steeds een aanzienlijke vertraging in het herstel van het hematopoetische
systeem. Geïnfundeerde CD34+-celdosis wordt beschouwd als de belangrijkste
voorspeller van de kinetiek van myeloïde engraftment. Bovendien lopen
navelstreng transplantatie patiënten een hoger risico op vroege transplantatie
gerelateerde sterfte (TRM), vooral bij die patiënten met een tijd tot
neutrofielen engraftment van >=26 dagen. Bovendien is aangetoond dat een
neutrofielen getal van > 100 op een bepaalde dag na stamceltransplantatie een
kritische drempel is voor een verminderd risico op sterfte vóór dag 100 na
transplantatie. De aanzienlijke vertraging in myeloïde herstel die wordt
waargenomen bij navelstreng transplantatie ontvangers blijft dus een kritieke
barrière voor succesvolle resultaten in de navelstreng transplantatie setting.

Strategieën die gericht zijn op het verkorten van de tijd tot herstel van
neutrofielen en bloedplaatjes na navelstreng transplantatie zijn belangrijk
voor een effectieve vermindering van het hoge risico op transplantatie
gerelateerde sterfte dat wordt ervaren door navelstreng transplantatie
ontvangers en voor het verbeteren van de algehele overleving (OS) en is een
gebied van klinische behoefte .

Excellthera-001-CB (ECT-001-CB) is een technologie die expansie van CB-eenheden
mogelijk maakt, gebaseerd op het gebruik van een klein molecuul, UM171, en een
geoptimaliseerd kweeksysteem.

UM171 werd geïdentificeerd en er werd gerapporteerd dat het de hematopoietische
stamcel expansie actief bevordert terwijl het de differentiatie van
CD34+CD45RA--cellen voorkomt. De toepassing van UM171 op CB-expansie is
succesvol gebleken bij muizen, waarbij de infusie van navelstrengbloed
geëxpandeerd met UM171 in het fed-batch-systeem in NSG-muizen liet zien dat
deze muizen langdurige (tot 30 weken) menselijke multilineage-engraftment
hadden. Deze cellen konden opnieuw worden getransplanteerd wat hun vermogen tot
zelfvernieuwing aantoonde en daarbij was er sprake van een niet-tumorogeen
veiligheidsprofiel. Door hematopoietische stamcellen te expanderen, stelt het
gebruik van UM171 clinici in staat om kleinere navelstrengunits te selecteren
die ook de beste HLA-match bevatten om complicaties te minimaliseren, om
langdurige engraftment in vivo te garanderen en om beide te vergroten met een
betere overleving en kwaliteit van leven. Een volledige beschrijving van de in
vitro en in vivo experimenten, inclusief immuunreconstitutie, farmacokinetiek,
toxiciteit en veiligheidsstudies, uitgevoerd met verhoogde doses UM171 is
beschikbaar in de ECT-001 Investigator's Brochure.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-517583-36-01 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primair:
1) Veiligheid (inclusief beoordeling van de mate van transplantaatfalen) en
haalbaarheid van het toedienen van een enkelvoudig ECT-001-geëxpandeerd
navelstrengbloed bij patiënten met acute leukemie/myelodysplasie met hoog en
zeer hoog risico
2) Evalueer de recidiefvrije overleving 1 en 2 jaar na transplantatie bij een
groep patiënten met acute leukemie/myelodysplasie met een hoog risico

Secundair:
1) Kinetiek van hematologische implantatie (inclusief implantatie van
neutrofielen en bloedplaatjes) na infusie van een enkel ECT-001-geëxpandeerd
navelstrengbloed.
2) Incidentie van transplantatiegerelateerde mortaliteit op dag 100 en 1 jaar
na transplantatie.
3) Incidentie van acute en chronische GVHD volgens NIH-criteria 2 jaar na
transplantatie
4) Incidentie van infectieuze complicaties van graad 3 of hoger
5) Incidentie van pre-engraftment/engraftment-syndroom dat therapie vereist

Prospectieve, eenarmige, open-label, multicenter, niet-gerandomiseerde fase
II-studie.

De expansie en transplantatieprocedure kan als volgt worden samengevat: De te expanderen navelstreng bloed eenheid wordt ongeveer 15 dagen voor de transplantatie ontdooid en ondergaat CD34+-selectie. Het CD34-product is gecryopreserveerd en zal op dag 0 (dag van transplantatie) worden ontdooid en geïnfundeerd. Het CD34+-product zal in kweek worden gebracht met UM171 voor een expansie van 7 dagen, gecryopreserveerd en zal worden ontdooid en geïnfundeerdop dag 0. Als de geëxpandeerde navelstreng bloed eenheid en/of CD34-componenten niet voldoen aan de vrijgavecriteria, zal een niet-gemanipuleerde navelstreng bloed eenheid worden toegediend . Er zijn per protocol twee voorbereidende conditioneringsregimes toegestaan: • Regime A: hoge dosis bestaande uit 1320 cGy TBI + fludarabine + cyclofosfamide (18 tot < 45 jaar oud) • Regime B: verminderde dosis bestaande uit 400 cGy TBI + Fludarabine + Cyclofosfamide + Thiotepa (18 tot < 70 jaar oud). Patiënten krijgen standaard ondersteunende zorg, groeifactoren en GVHD-profylaxe (tacrolimus en MMF)

Dit wordt uitgebreid beschreven in protocol 4.4 Potential risks and benefits of
ECT-001-CB expansion