Het leveren van kwantitatieve biologische maten om de ontdekking en ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor sociale en cognitieve tekortkomingen in de ziekte van Alzheimer, schizofrenie en depressie te faciliteren: replicatie en generalisatie van de PRISM (Psychiatric Ratings using Intermediate Stratified Markers) 1 studie

De ontwikkeling van behandelingen voor neuropsychiatrische aandoeningen vormt
momenteel een van de grootste uitdagingen voor de volksgezondheid en de
farmaceutische industrie. Volgens het rapport van de
Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) over *Priority Medicines for Europa and the
world' (Update Report, 2013) staan neuropsychiatrische aandoeningen op de derde
plaats wat betreft mortaliteit in de EU en op de tweede plaats wat betreft
ziektelast (hoeveelheid gezondheidsverlies door de aandoening).
De huidige lijst van medicijnen voor de behandeling van neuropsychiatrische
stoornissen bevat meer dan 100 stoffen, waarvan de meeste per toeval zijn
ontdekt (door serendipiteit) en de werkingsmechanismen elkaar overlappen. Deze
stoffen worden beperkt verdragen of de werkzaamheid is onvoldoende, daarbij
zijn er nog vele domeinen waar vooralsnog geen goedgekeurde behandeling voor
bestaat, dit maakt dat er nog een onvervulde klinische behoefte bestaat. Al
sinds de jaren vijftig zijn er zeer weinig nieuwe therapeutische concepten en
werkingsmechanismen geïdentificeerd, en zijn er geen nieuwe relevante
behandelingsopties ontstaan voor neuropsychiatrische of neurodegeneratieve
aandoeningen.
Een reden voor het gebrek aan betekenisvolle vooruitgang kan zijn dat het
diagnostische classificatiesysteem van neuropsychiatrische stoornissen
(International Classification of Diseases-11 (ICD-11) of Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition (DSM-IV)) dergelijke
stoornissen scheidt in niet-overlappende diagnostische categorieën, zoals
schizofrenie (SZ), depressie (MDD) of de ziekte van Alzheimer (AD). Deze
scheiding is niet gebaseerd op onderliggende etiologieën, maar op kwalitatieve
clustering van klinische symptomen. Hoewel deze huidige diagnostische
categorieën nuttig zijn en een basis vormen in de dagelijkse klinisch praktijk,
houden ze geen rekening met de onderliggende neurobiologie, welk kan leiden tot
grote variëteit in symptomen tussen patiënten. De mogelijkheid om symptomen te
koppelen aan de onderliggende neurobiologie zou naar verwachting de
ontwikkeling van betere (gepersonaliseerde) behandelingen ondersteunen. Het zal
eveneens artsen in staat kunnen stellen om hun patiënten een beter begrip te
geven van de complexiteit van hun ziekte en hoe zij daar beter mee om kunnen
gaan.
Het oorspronkelijke PRISM-project (Psychiatric Ratings Using Intermediate
Stratified Markers), uitgevoerd tussen 2016 en 2020, was bedoeld om te bepalen
of vergelijkbare symptomatologieën, waarvan wordt aangenomen dat ze het gevolg
zijn van verschillende pathologische processen, met elkaar zijn geassocieerd
door middel van kwantitatieve parameters. Het PRISM-project selecteerde sociale
disfunctie als het 'symptoom' van interesse. AD en SZ, twee aandoeningen van
verschillende oorsprong (de ene is neurodegeneratief, de andere een
ontwikkelingsstoornis) en met een ander leeftijdsprofiel, maar beide
gedeeltelijk gekenmerkt door sociale disfunctie, werden gebruikt als de
prototype stoornissen. Het kiezen van sociale disfunctie als het
transnosologische domein voor PRISM werd gemotiveerd door het feit dat dit een
grote belasting vormt voor patiënten en hun families, en dit gebied heeft nog
geen goedgekeurde klinische interventie heeft.
Zoals verwacht heeft PRISM een breed scala aan interessante nieuwe gegevens en
inzichten gegenereerd, waaronder verbanden tussen sociale disfunctie en
functionele integriteit van het Default Mode Network (DMN). Het DMN is een
netwerk van hersengebieden, gekenmerkt door een hoge functionele
connectiviteit, die over het algemeen een hogere activiteit vertoont tijdens
rust dan tijdens het uitvoeren van taken. De verfijnde PRISM 2-testbatterij zal
alleen de meest relevante metingen/taken bevatten om te testen op de
reproduceerbaarheid en generaliseerbaarheid van de associaties tussen sociale
disfunctie en DMN-integriteit, waaronder functional magnetic resonance imaging
(fMRI), elektro-encefalografie (EEG)), diffusion tensor imaging & resting state
fMRI (RS-fMRI)), evenals metingen voor sociale disfunctie (Social Functioning
Scale (SFS) score en BeHapp-smartphone gegevens). Deze verfijnde en
geoptimaliseerde testbatterij zal worden ingezet bij SZ/AD-patiënten en bij op
leeftijd afgestemde gezonde controles. Om de generaliseerbaarheid en dus de
transdiagnostische bruikbaarheid van sociale disfunctie-DMN associaties verder
te bevestigen, zullen we MDD-patiënten aan onze steekproef toevoegen, gezien de
hoge sociale disfunctie die in deze patiëntenpopulatie is gedocumenteerd en die
eerder onderzoek in verband heeft gebracht met veranderde DMN-integriteit.
Naast het bepalen van de mate van reproduceerbaarheid en generaliseerbaarheid
van de geïdentificeerde kwantitatieve, transdiagnostische, biologische
parameters die significante relaties hebben met sociale disfunctie, wordt er in
PRISM 2 ook nieuwe biomarkers onderzocht. Het is algemeen bekend dat er een
neurobiologische basis is voor SZ, MDD en AZ die aanwezig is op DNA-, RNA- en
epigenoom niveau (Khavari & Cairns, 2020; Lozupone et al., 2019; Qazi et al.,
2018; Smigielski et al., 2020). Daarom zal er een bloedafname plaatsvinden,
zodat biologische en epigenetische biomarkers exploratief onderzocht kunnen
worden. Analyse van perifere bloedmonsters met daaropvolgende transcriptoom- en
proteoomprofilering kan eveneens helpen bij de ontdekking van nieuwe biomarkers
voor sociaal functioneren en daarmee mogelijke nieuwe therapeutische doelen
identificeren. Daarnaast wordt er in gesproken taal gezocht naar meetbare
biomarkers, die verschillende aspecten van cognitieve gezondheid en sociale
vaardigheden weerspiegelen.

Het algemene doel van PRISM is het ontwikkelen van een kwantitatieve,
transdiagnostische, neurobiologische benadering voor het verder begrijpen van
neuropsychiatrische aandoeningen om de ontdekking en ontwikkeling van betere
behandelingen voor patiënten met deze aandoeningen te versnellen.
Het belangrijkste doel van PRISM 2 is om de reproduceerbaarheid en
generaliseerbaarheid aan te tonen van de kwantitatieve biologische parameters
in de oorspronkelijke klinische PRISM-studie (protocolnummer ABR59359) die een
transdiagnostische relatie hadden met sociale disfunctie.
Namelijk,
1. SFS-totale score en rostromediale prefrontale cortex (PFC) activiteit
2. Samengestelde score SFS en BeHapp
3. BeHapp samengestelde score en DTI fractionele anisotropie (FA)
4. BeHapp samengestelde score en EEG
5. SFS en connectiviteit tussen de mediale PFC (mPFC) en amygdala
In de huidige studie zullen we naar dit doel toe werken door een reeks
duidelijke doelstellingen te hebben. Doelstellingen worden gedefinieerd als
replicatiedoelstellingen, generalisatiedoelstellingen of
ontdekkingsdoelstellingen, met duidelijk gedefinieerde eindpunten.
Replicatie doelstellingen:
- Repliceren dat functionele DMN-connectiviteit in de rostromediale prefrontale
cortex (rmPFC), gemeten met rsfmri, negatief geassocieerd is met sociaal
functioneren bij patiënten met schizofrenie, de ziekte van Alzheimer en gezonde
controles.
- De associatie tussen zelfrapportage van SFS subschalen en BeHapp metingen van
sociaal functioneren repliceren.
- De associatie tussen BeHapp-scores en DTI fractionele anisotropie (FA) in de
inferieure frontotemporale fasciculus (IFF) en forceps minor (FM) repliceren.
- Het repliceren van de associatie tussen BeHapp-scores en
EEG-connectiviteitsindexscore in resting state in de DMN van patiënten met AD,
SCZ en in HC, onafhankelijk van hun diagnostische labels.
- Repliceren dat verminderde connectiviteit als reactie op emotie van gezichten
tussen de mPFC en amygdala geassocieerd is met een lager sociaal functioneren
bij patiënten met SZ, AD en in HC, onafhankelijk van diagnostische labels.
Generalisatie doelstellingen:
1. Aantonen dat de relatie van relatief lagere DMN-functionele connectiviteit
in de rmPFC slechter sociaal functioneren voorspelt in SZ, AD en HC ook van
toepassing is op patiënten met een depressie (MDD).
2. Aantonen dat de bevinding dat hoge BeHapp-scores voor sociaal functioneren
een hoge DTI FA voorspelt in de Inferior Frontotemporal Fasciculus (IFF) en
forceps minor (FM) in SZ, AD en HC ook van toepassing is op patiënten met MDD.
3. Om aan te tonen dat de bevinding dat hogere BeHapp-scores voor sociaal
functioneren een hogere EEG-functionele connectiviteit in rusttoestand in de
DMN voorspelt ook van toepassing is op patiënten met MDD.
4. Aantonen dat verminderde connectiviteit als reactie op emotie van gezichten
tussen de mPFC en amygdala geassocieerd is met een lager sociaal functioneren
bij patiënten met MDD.

Ontdekkingsdoelen:
1. Bepalen of spraak gebaseerde eindpunten gemeten met verschillende spraak
taken gerelateerd zijn aan sociale disfunctie bij SZ-, AD-, MDD- en
HC-deelnemers. De op spraak gebaseerde eindpunten meten verschillende aspecten
van cognitief-taalkunde en spraakmotorische functioneren.
2. Bepalen of EEG DMN-connectiviteitsindexscores (in reactie op gezichtsemotie)
geassocieerd zijn met sociale disfunctie bij patiënten met SZ, AD, MDD en bij
HC-deelnemers, onafhankelijk van diagnostische labels.
3. Ontdekken van multimodale biomarkers die sociaal functioneren voorspellen
met behulp van datagestuurde machine learning.
4. Populatiesubtypering en de relaties tussen deze subtypes en uitkomsten
onderzoeken door toepassing van clustertechnieken.
5. Het bepalen van relaties tussen biomarkers en demografische variabelen die
sociaal functioneren voorspellen.
6. Het ontdekken van biomarkers op basis van diagnostische labels en ernst van
symptomen.
7. Het ontdekken van biologisch interpreteerbare biotypes van het epigenoom
en/of het transcriptoom.
8. Het identificeren van ontsteking biomarkers en biomarkers voor synaptische
integriteit en neurodegeneratie-genexpressie in perifere bloedmonsters met
behulp van transcriptoom- en proteoomprofilering.
9. Verificatie van geïdentificeerde genen en pathways met behulp van meer
gerichte methodes zoals RT-qPCR, massaspectrometrie en immunoassay.
10. Onderzoek naar de correlatie tussen de geïdentificeerde perifere
genexpressie en sociaal functioneren bij AD, SZ, MDD en HC.

Dit is een naturalistische cross-sectionele studie van vier groepen. Drie
patiëntencohorten, 1) patiënten met waarschijnlijke (probable) AD, 2) patiënten
met SZ en 3) patiënten met MDD zullen worden bestudeerd, samen met 4) een
gezonde controlegroep, die qua leeftijdsverdeling en geslachtsverhouding
ongeveer overeenkomt met de SZ, AD, en MDD-groepen.
Ongeveer 40 deelnemers zullen worden gerekruteerd in elk van de AD-, SZ- en
MDD-groepen, samen met ongeveer 60 gezonde controles, wat resulteert in een
totaal van ongeveer 180 deelnemers.
Doorgaans zullen deelnemers het studiecentrum bezoeken voor een enkele
onderzoeksdag. Deze onderzoeksdag omvat een screening, vragenlijstmetingen,
gedragstesten, een bloedafname, de optionele installatie van BeHapp op de
telefoons van de deelnemers en een korte MRI en EEG sessie.
Allereerst zal er een pre-screening plaatsvinden. Het doel van de
e-mailcorrespondentie of het telefoongesprek voorafgaand aan de screening is om
het onderzoek te bespreken en vragen van potentiële deelnemers te beantwoorden,
en om vast te stellen hoe waarschijnlijk het is dat deelnemers in aanmerking
komen (d.w.z. dat ze voldoen aan de inclusie-/exclusiecriteria). Door het
uitvoeren van pre-screening via telefoon of e-mail willen we de last voor
potentiële deelnemers verminderen, door hen zoveel mogelijk te beletten het
studiecentrum te bezoeken om er vervolgens achter te komen dat ze niet in
aanmerking komen voor deelname, bijvoorbeeld het bepalen van voor de hand
liggende MRI contra-indicaties, zoals claustrofobie.
Deelnemers kunnen aangeven vermoeid te zijn tijdens de onderzoeksdag of
aangeven vanwege beperkingen in hun beschikbaarheid niet in staat te zijn om
alle vereiste activiteiten voor een onderzoeksdag te voltooien. In deze
gevallen wordt de deelnemer, indien hij dat wenst, uitgenodigd voor een groter
aantal onderzoeksdagen (bijvoorbeeld een apart bezoek voor de EEG- en MRI-scan)
om alle onderzoeksactiviteiten te voltooien. Het aantal onderzoeksdagen dat
nodig is om alle onderzoeksactiviteiten te voltooien, wordt bepaald door de
capaciteit van de deelnemer en wordt overgelaten aan het oordeel van de
onderzoeker. Alle studieactiviteiten worden bij voorkeur binnen één week
uitgevoerd. Geen enkele onderzoeksdag duurt langer dan 6 uur en, voor zover
mogelijk, wordt de volgorde van de studie-onderdelen constant gehouden voor
alle deelnemers. Voorafgaand aan de studieprocedure zal er een optionele
pre-screening plaatsvinden, hetzij online of via de telefoon.
De follow-up, waarbij op afstand gegevens worden verzameld met de BeHapp app,
zal maximaal 42 dagen (6 weken) vanaf de screening-/onderzoeksdag duren.
Deelnemers die hieraan toestemming verlenen worden aangemoedigd om gedurende
ten minste 28 dagen (4 weken) aan de follow-up mee te doen, om zo genoeg
gegevens te verzamelen voor een zinvolle analyse. Ze kunnen er echter voor
kiezen om elk moment te stoppen met de BeHapp app. In dat geval kunnen ze nog
steeds doorgaan met andere aspecten van de studie. Daarom is de maximale duur
van het onderzoek, als een deelnemer instemt met de installatie van BeHapp, 42
dagen.

De potentiële voordelen van deelname aan het onderzoek zijn op korte termijn
laag. Deelnemers kunnen waarde hechten om aan onderzoek bij te dragen dat in de
toekomst kan leiden tot nieuwe behandelmethoden. De risico's van deelname aan
het onderzoek zijn echter ook laag. Er is enig risico verbonden aan de
bloedafnameprocedure, zoals blauwe plekken. Risico's verbonden aan MRI-scanning
worden geminimaliseerd door de onderzoeksdeelnemers voorafgaand aan elke scan
te screenen. Er zijn geen risico's verbonden aan de EEG meting, wel kan het
gepaard gaan met enige lichte ongemak van tijdelijke aard.