Een multicenter, open-label, fase 1-dosisescalatie- en -dosisuibreidingsonderzoek ter evaluatie van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek en klinische activiteit van oraal toegediende FHD-286 bij patiënten met gemetastaseerd uveamelanoom

1. Proefpersoon moet > 18 jaar oud zijn.

2. Proefpersoon moet de diagnose gemetastaseerd histologisch of cytologisch
bevestigd UM hebben Als histologische of cytologische bevestiging van de tumor
niet beschikbaar is, kan klinische bevestiging van de diagnose gemetastaseerd
UM, volgens de standaardpraktijk voor UM, van de behandelend onderzoeker worden
verkregen, en kan deze in één van de volgende categorieën vallen:
• Nieuw gediagnosticeerde patiënt die nog geen op de lever gerichte of
systemische behandeling heeft gekregen
• Patiënt die niet in aanmerking komt voor een beschikbare behandeling die
waarschijnlijk klinisch voordeel zal opleveren
• Patiënt bij wie ziekteprogressie optreedt na behandeling met beschikbare
therapieën en/of die deze behandelingen niet verdraagt.
Opmerking: Inclusiecriterium 15 betreft timingsvereisten voor voorafgaande
behandeling.

3. Proefpersoon moet meetbare ziekte hebben volgens RECIST v1.1, gedefinieerd
als ten minste 1 laesie die in ten minste 1 dimensie (langste diameter moet
worden geregistreerd) nauwkeurig kan worden gemeten als > 10 mm met schuifmaat
en/of CT-scan. Meetbare laesies mogen geen lokale behandeling (inclusief op
lever gerichte radio- of immuuntherapie) of bestraling hebben ondergaan, tenzij
er tussentijdse progressie van die laesie is geweest, en er mag geen lokale
behandeling of bestraling van meetbare laesies te verwachten zijn.
Opmerking: Een maligne lymfeklier moet >= 15 mm zijn langs de korte as bij
beoordeling door middel van een CT-scan om als pathologisch vergroot en
meetbaar te worden beschouwd.

4. Proefpersoon moet een toestemmingsformulier kunnen begrijpen en bereid zijn
te ondertekenen.

5. Proefpersoon moet bereid en in staat zijn om zich te houden aan de geplande
onderzoeksbezoeken en behandelplannen.

6. Proefpersoon moet bereid zijn om alle onderzoeksprocedures te ondergaan
(afname van verse biopten bij baseline, ten minste 1 aanvullende biopsie
tijdens de behandeling en één biopsie bij EvB [tenzij gecontra-indiceerd
vanwege medisch risico]; gearchiveerde biopten van voldoende grootte die binnen
6 maanden vóór de eerste dosis en na andere voorafgaande behandelingen zijn
afgenomen worden geaccepteerd als alternatief voor een vers biopt bij baseline;
andere uitzonderingen hierop zijn ter beoordeling van de sponsor),
laboratoriumonderzoek en beeldvorming gedurende 48 weken elke 8 weken en daarna
elke 12 weken totdat sprake is van recidief/progressie, start van een andere
antikankerbehandeling of terugtrekking uit het onderzoek, onafhankelijk van
dosisuitstellingen, -onderbrekingen of -verlagingen.

7. Proefpersoon moet adequate veneuze toegang hebben voor bloedafname.

8. Proefpersoon moet een ECOG PS van <= 2 hebben.
• Arm 2 (dosisuitbreidingsfase): Proefpersonen die worden ingeschreven voor arm
2 moeten een ECOG PS van <= 3 hebben.

9. Proefpersoon moet een levensverwachting hebben van >= 3 maanden.
• Arm 2 (dosisuitbreidingsfase): Proefpersonen die worden ingeschreven voor arm
2 moeten een levensverwachting hebben van >= 2 maanden.

10. Proefpersoon moet een adequate leverfunctie hebben, zoals aangetoond door:
• Totaal serumbilirubine <= 1,5× bovengrens van normaal (ULN) (<= 3,0 × ULN voor
proefpersonen met het syndroom van Gilbert)
• Aspartaat-aminotransferase (AST), alanine-aminotransferase (ALT) <= 3,0 × ULN
(<= 5,0 × ULN als levermetastasen aanwezig zijn)
• Protrombinetijd (PT) <= 1,5 × ULN of international normalized ratio (INR) <= 1,4
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) <= 1.5 x ULN
Opmerking: antistollingsbehandeling is toegestaan zolang de stollingsparameters
binnen het therapeutische bereik liggen.
• Geen bekende poortadertrombose
Opmerking: Proefpersonen met orgaanfunctie buiten de in het bovenstaande
inclusiecriterium beschreven parameters mogen alleen voor arm 2 van de
dosisuitbreidingsfase worden ingeschreven met goedvinden van de onderzoeker en
de sponsor.

11. Proefpersoon moet een adequate nierfunctie hebben, zoals aangetoond door:
• Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 50 ml/min (op basis van een actuele,
algemeen erkende en klinisch toepasbare vergelijking voor het bepalen van de
glomerulaire filtratiesnelheid of een maat voor de glomerulaire
filtratiesnelheid)
Opmerking: Proefpersonen met orgaanfunctie buiten de in het bovenstaande
inclusiecriterium beschreven parameters mogen alleen voor arm 2 van de
dosisuitbreidingsfase worden ingeschreven met goedvinden van de onderzoeker en
de sponsor.

12. Proefpersoont moet een adequate beenmergfunctie hebben, zoals aangetoond
door:
• Hemoglobine > 9 g/dl (om deze concentratie te bereiken zijn transfusies
toegestaan).
• Witte bloedcellen (WBC's) >= 2,0 ×109/l
• Absolute neutrofielentelling (ANC) > 1,0 ×109/l
• Bloedplaatjes >= 50 × 109/l (om deze concentratie te bereiken zijn transfusies
toegestaan).
Opmerking: Proefpersonen met orgaanfunctie buiten de in het bovenstaande
inclusiecriterium beschreven parameters mogen alleen voor arm 2 van de
dosisuitbreidingsfase worden ingeschreven met goedvinden van de onderzoeker en
de sponsor.

13. Proefpersoon moet een adequate cardiovasculaire, respiratoire en
immuunsysteemfunctie hebben, zoals aangetoond door de onderstaande criteria en
naar de mening van de onderzoeker:
• LVEF van >= 40% via ECHO (of op andere wijze)

14. Proefpersoon moet ermee akkoord gaan zich te houden aan de voedings- en
andere voorschriften die tijdens het onderzoek gelden.

15 .Timingsvereisten met betrekking tot voorafgaande behandelingen en operaties
luiden als volgt:
• Er moeten ten minste 2 weken of ten minste 5 halfwaardetijden (de kortste
periode is van toepassing) zijn verstreken sinds de toediening van de laatste
dosis van een voorafgaande systemische antikankerbehandeling, inclusief
experimentele middelen. Er moeten ten minste 4 weken zijn verstreken als het
laatste regime een anti-PD-1/PD-L1-antilichaam of een anti-CTLA4-antilichaam
bevatte. Er moeten ten minste 6 weken zijn verstreken als het laatste regime
BCNU of mitomycine C bevatte. (Proefpersonen moeten volgens de behandelend arts
hun voorafgaande behandeling niet hebben verdragen en/of ziekteprogressie
hebben ondervonden tijdens hun voorafgaande behandeling).
• Proefpersonen moeten hersteld zijn van klinisch relevante effecten van een
eventuele eerdere operatie.
• Er moeten ten minste 2 weken zijn verstreken sinds de laatste radiotherapie.
Palliatieve bestralingstherapie is toegestaan, zolang de doellaesie(s) hierbij
niet betrokken is/zijn (zie exclusiecriterium 18).
• Er moeten ten minste 2 weken of ten minste 5 halfwaardetijden (de kortste
periode is van toepassing) zijn verstreken sinds de laatste op de lever
gerichte therapie.

16. Toxiciteit in verband met voorafgaande behandeling moet ongeveer 14 dagen
voordat met het onderzoek wordt begonnen zijn afgenomen tot <= graad 1 volgens
CTCAE. Uitzonderingen omvatten alopecia van graad 2 en naar behoren
gecontroleerde hypofysitis van graad 2, schildklierdisfunctie en
bijnierinsufficiëntie.

17. Vrouwelijke proefpersonen moeten:
• postmenopauzaal zijn, gedefinieerd als ten minste 12 maanden zonder
menstruatie (zonder andere medische oorzaak); of
• permanent gesteriliseerd zijn na gedocumenteerde hysterectomie, bilaterale
salpingectomie, bilaterale oöforectomie of tubaligatie of indien seksueel
actief met mannelijke partners, moeten deze partners azoöspermisch zijn
(vasectomie hebben ondergaan of door een medische oorzaak) zoals bevestigd door
de proefpersoon; of
• niet zwanger zijn, geen borstvoeding geven en, indien seksueel actief met
vruchtbare mannelijke partners, akkoord zijn gegaan met het gebruik van een
zeer effectieve anticonceptiemethode (d.w.z. hormonale anticonceptiemiddelen
die ovulatie remmen, of koperspiraaltje, of hormoonspiraaltje, of seksuele
onthouding) vanaf het screeningsbezoek tot 90 dagen na de laatste dosis
onderzoeksmiddel.
Opmerking: Het potentiële risico van FHD-286 voor de vruchtbaarheid van vrouwen
is onbekend; het wordt aanbevolen dat proefpersonen de opties voor het behoud
van de vruchtbaarheid vóór aanvang van het onderzoek met hun arts bespreken.

18. Mannelijke proefpersonen moeten gedocumenteerde azoöspermie hebben
(vasectomie hebben ondergaan of door een medische oorzaak) of indien vruchtbaar
en seksueel actief akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve
anticonceptiemethode met hun partners die kinderen kunnen krijgen (d.w.z.
hormonale anticonceptiemiddelen die ovulatie remmen, of koperspiraaltje, of
hormoonspiraaltje, of seksuele onthouding) vanaf screening tot 90 dagen na de
laatste dosis onderzoeksmiddel. Mannelijke proefpersonen moeten ermee akkoord
gaan om tijdens deze periode geen sperma te doneren.
Opmerking: Het potentiële risico van FHD-286 voor de vruchtbaarheid van mannen
is onbekend; het wordt aanbevolen dat proefpersonen de opties voor het behoud
van de vruchtbaarheid vóór aanvang van het onderzoek met hun arts bespreken.

1. Proefpersoon is niet in staat om geïnformeerde toestemming te geven en/of om
zich aan de protocolvoorschriften te houden.
2. Proefpersoon heeft trombocytopenie (bloedplaatjes <50 × 109/l) of een andere
ernstige bloedingsstoornis/diathese.
Opmerking: Proefpersoon met bloedplaatjes <50 x 109/l mogen alleen voor arm 2
van de dosisuitbreidingsfase worden ingeschreven met goedvinden van de
onderzoeker en de sponsor.
3. Proefpersoon heeft actieve hersenmetastasen en/of leptomeningeale ziekte.
Proefpersonen met bekende metastasen in het centrale zenuwstelsel (CZS) zijn
alleen toegestaan onder de volgende voorwaarden; er kunnen per geval
uitzonderingen worden gemaakt met goedkeuring van de sponsor: Hersenmetastasen
moeten stabiel zijn gedurende ongeveer 2 maanden sinds voltooiing van de meest
recente CZS-gerichte ingreep. Patiënt mag corticosteroïden gebruiken zolang de
dosis stabiel is gedurende ongeveer 14 dagen of afneemt op het moment van
toelating tot het onderzoek. Epilepsiemedicatie is toegestaan zolang medicatie
niet anderszins is uitgesloten (zie exclusiecriteria 13 en 14) en de aanvallen
onder controle zijn gedurende ongeveer 4 weken sinds de laatste aanpassing van
de epilepsiemedicatie.
• Dosisescalatiefase: Patiënten met bekende CZS-metastasen die aan de
bovenstaande voorwaarden voldoen mogen worden ingeschreven voor dosisescalatie.
• Arm 1 (dosisuitbreidingsfase): Patiënten met bekende of vermoede
CZS-metastasen worden uitgesloten voor arm 1.
• Arm 2 (dosisuitbreidingsfase): Patiënten met CZS-metastasen die aan de
bovenstaande voorwaarden voldoen mogen worden ingeschreven voor arm 2.
4. Proefpersoon heeft een andere maligniteit die de diagnose en/of behandeling
van gemetastaseerd UM kan verstoren.
5. Proefpersoon heeft een actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of
hepatitis C-virus (HCV); proefpersonen met een aanhoudende virale respons op
HCV-behandeling of immuniteit voor voorafgaande HBV-infectie zijn toegestaan.
Proefpersoon heeft bekende positieve resultaten op antilichamen tegen hiv of
met verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) samenhangende ziekte;
proefpersonen met CD4+ T-celtellingen >= 350 cellen/µl kunnen deelnemen, evenals
proefpersonen die geen met AIDS samenhangende ziekte hebben gehad binnen de
afgelopen 12 maanden.
6. Proefpersoon heeft een actieve infectie. Patiënt mag zich inschrijven nadat
een vereiste antibiotica- en/of antischimmelbehandeling is afgerond en/of is
vastgesteld dat de infectie onder controle is.
7. Proefpersoon heeft een gelijktijdige ziekte die niet onder controle is.
8. Proefpersoon heeft gecorrigeerd QT-interval (QTc) volgens de formule van
Fridericia (QTcF) > 470 msec of andere factoren die het risico op
QTc-verlenging of aritmische voorvallen verhogen (bijv. hartfalen,
hypokaliëmie, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom), inclusief hartfalen
dat voldoet aan definities voor klasse III en IV volgens New York Heart
Association (NYHA) (zie bijlage 15.2) worden uitgesloten. Proefpersonen met
bundeltakblok en een verlengd QTc dienen te worden beoordeeld door de sponsor
voor mogelijke inclusie.
9. Proefpersoon heeft een andere medische of psychische aandoening die volgens
de onderzoeker waarschijnlijk het vermogen van de patiënt om het
toestemmingsformulier te ondertekenen, mee te werken of deel te nemen aan het
onderzoek, negatief zal beïnvloeden.
10. Proefpersoon heeft bekende overgevoeligheden voor bestanddelen van de
FHD-286-formulering.
11. Proefpersoon is niet in staat om de toediening van orale medicatie te
verdragen of heeft gastro-intestinale (GI) disfunctie die adequate resorptie,
distributie, metabolisme of uitscheiding van het onderzoeksmiddel zou beletten.
12. Proefpersoon neemt deel aan een ander klinisch onderzoek. Uitzonderingen
zijn deelname aan een observationeel of niet-therapeutisch klinisch onderzoek.
13. Proefpersoon gebruikt geneesmiddelen die sterke CYP3A-remmers zijn, sterke
CYP3A-inductoren zijn of gevoelige CYP3A-substraten met smalle therapeutische
index (TI) zijn (zie bijlage 15.5).
14. Proefpersoon gebruikt geneesmiddelen met smalle TI die gevoelige
permeabiliteits-glycoproteïne (P-gp) of 'Breast Cancer Resistance Protein'
(BCRP) substraten zijn en oraal worden toegediend, zoals digoxine (zie bijlage
15.6).
15. Toediening van protonpompremmers (PPI*s) dient te worden stopgezet of dient
te worden overgestapt op een ander zuurremmend middel (ARA, bijv. antacida of
histamine-H2-receptorantagonisten [H2-blokkers]) 7 dagen vóór toediening van
het onderzoeksmiddel. Indien het medisch noodzakelijk is om PPI*s toe te dienen
gelijktijdig met FHD-286, kan dit met goedkeuring van de sponsor worden
toegestaan.
16. Proefpersoon heeft klinisch significante of steeds hogere doses van
systemische steroïdtherapie of andere systemische immunosuppressieve medicatie
nodig. Het gebruik van een stabiele dos is systemische steroïden en/of
immunosuppressieve medicatie is toegestaan met goedkeuring van de sponsor.
Lokale of gerichte steroïd-en immunosuppressieve therapieën (bijv geïnhaleerde
of topische steroïden) zijn aanvaardbaar. Passende steroïdsubstitutie om
endocriene toxiciteiten als gevolg van voorafgaande systemische
antikankerbehandeling te behandelen is toegestaan. Zie exclusiecriterium 3 voor
uitzonderingen met betrekking tot steroïdtherapie voor patiënten met
CZS-metastasen. Zie exclusiecriterium 13 voor exclusie met betrekking tot
geneesmiddelen die sterke CYP3A-remmers, sterke CYP3A-inductoren, of gevoelige
CYP3A-substraten zijn met smalle TI*s.
17. Proefpersoon heeft een voorafgaande behandeling ondergaan met een
BRG1/BRM-remmer.
18. Palliatieve bestraling of een andere interventie gericht op of met
betrekking tot de doellaesie(s) is niet toegestaan. Hierop kunnen
uitzonderingen worden gemaakt met goedvinden van de sponsor. Zie
inclusiecriterium 15.
19. Proefpersoon is zwanger of geeft borstvoeding of is van plan binnen 1 jaar
na het onderzoek zwanger te worden. Patiënt is een vrouw die kinderen kan
krijgen of een man die kinderen kan verwekken en die niet bereid is om
effectieve anticonceptie te gebruiken.