De impact van genderverschillen in P-glycoproteine functie op de bloed-hersenbarriere gemeten met [18F]MC225 en PET

Het transport van geneesmiddelen in het menselijk lichaam tot in het brein
vormt één van de grootste uitdagingen bij het ontwikkelen van nieuwe
geneesmiddelen voor neuro-psychiatrische aandoeningen. De bloed hersenbarrière
(BHB), een belangrijke grens tussen het vasculaire systeem
en de hersenen, voorkomt het binnendringen van schadelijke stoffen in het
brein, maar vormt ook een groot obstakel voor geneesmiddelen die het brein
moeten bereiken om daar hun werking uit te oefenen. De BBB bestaat uit
endotheelcellen die met elkaar verbonden zijn door middel van
zogenaamde tight juntions. Deze opbouw zorgt ervoor dat slechts een selecte
groep kleine moleculen de BBB door middel van passieve diffusie paracellulair
kunnen oversteken. Het transport van andere moleculen wordt gereguleerd door
verschillende transporters op de BHB.

P-glycoproteïne (P-gp) is één van de belangrijkste efflux transporters op de
bloed-hersenbarrière. De transporter is verantwoordelijk voor het transport van
verschillende neurotoxische stoffen over de bloed-hersenbarrière (BHB) uit het
brein en zorgt hiermee voor homeostase en bescherming van het brein. Vele
geneesmiddelen, waaronder een meerderheid van alle soorten antidepressiva,
worden beschouwd als P-gp substraat. Een hogere P-gp functie of expressie wordt
dan ook geassocieerd met een lagere biologische beschikbaarheid van deze
geneesmiddelen in de hersenen. Dit kan vervolgens leiden tot een verminderd
effect of zelfs resistentie tegen deze geneesmiddelen. In een eerdere studie
naar het effect van het ABCB1 genotype op antidepressiva werd al aangetoond dat
genetische variatie in het ABCB1 gen leidt tot klinische verschillen in de
effectiviteit van een behandeling met antidepressiva.

In preklinische studies werden al geslachtsverschillen gevonden in de
hepatische P-gp functie. Tot nu is het onduidelijk of dit verschil ook bestaat
voor de P-gp functie op de bloed-hersenbarrière. Wanneer dit verschil inderdaad
aanwezig is, zal dit een eerste stap zijn richting personalised medicine,
waarbij de dosering van geneesmiddelen nauwkeuriger wordt afgestemd op basis
van specifieke kenmerken van het individu. Het voornaamste doel van deze studie
is het onderzoeken van genderverschillen in P-gp functie op de bloed
hersenbarrière, om meer inzicht te verkrijgen betreffende de impact van deze
verschillen op de werking van geneesmiddelen in het brein.

Om deze onderzoeksvraag te beantwoorden maken we gebruik van een nieuw
ontwikkelde methode [18F]MC225 PET. [18F]MC225 is een nieuwe PET tracer die
door onze research groep werd ontwikkeld om de functie van P-gp op de bloed
hersenbarrière te meten. [18F]MC225 is een P-gp substraat, wat betekent dat de
tracer zelf ook door P-gp getransporteerd wordt, waardoor de opname van
radioactiviteitin het brein een goed beeld geeft van de werking van de P-gp
transporter.

Het doel van het huidige onderzoek is het onderzoeken van genderverschillen in
P-gp functie op de bloed-hersenbarriere. Sinds kort wordt bij het voorschrijven
van geneesmiddelen rekening gehouden met gender-based differences. Een beter
begrip van geslachtsgebonden verschillen in P-gp functie op de BHB kan een
belangrijk verschil maken in het wel of niet slagen van een medicamenteuze
behandeling bij neuro-psychiatrische aandoeningen. Indien in de huidige studie
genderverschillen in de P-gp functie worden gevonden, kan dit in de toekomst
leiden tot een meer nauwkeurige dosering van hersenmedicijnen op basis van
individuele kenmerken, waardoor de effectiviteit van deze behandelingen zal
toenemen en mogelijke bijwerkingen voorkomen kunnen worden.

Op basis van een powercalculatie waarbij een effectgrootte van 0.8 wordt
verwacht tussen de verschillende groepen, zou een aantal van 10 deelnemers in
elke groep voldoende zijn om te bepalen of er een significant verschil is in
P-gp functie tussen mannelijke en vrouwelijke
deelnemers. De deelnemers ondergaan een 60 minuten dynamische [18F]MC225 PET
scan en een MRI scan als anatomische referentie. Tijdens de PET scan wordt
continue bloed afgenomen om de kinetiek en uptake van de radiotracer te kunnen
kwantificeren (totaal 150 ml). Bovendien zal een MRI wordenuitgevoerd, die
gebruikt wordt als anatomische referentie voor de PET-scan. De P-gp functie op
de BHB wordt aan de hand van de [18F]MC225 PET scan gemeten in specifieke
hersenregio's en vergeleken tussen beide groepen.

Deze studie zal worden uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers. De proefpersonen
zullen een dynamische PET scan ondergaan en zullen voor deze scan eenmalig naar
het ziekenhuis komen (afdeling nucleaire geneeskunde en moleculaire
beeldvorming). Het bezoek zal ongeveer 3-4 uur duren. Voordat de [18F]MC225-PET
scan zal worden uitgevoerd zal door een anesthesioloog een arterielijn
geplaatst worden zodat op vooraf vastgestelde tijdstippen gedurende de scan
bloed kan worden afgenomen (150 ml in totaal). [18F]MC225 zal vervolgens worden
toegediend via een intraveneuze lijn
geplaatst in de elleboog. Aangezien voor PET studies microdoseringen van de te
onderzoeken tracers gebruikt worden, worden geen farmacologische of toxische
effecten verwacht. Naast de PET scan zal een contrast enhanced MRI worden
uitgevoerd die als anatomische referentie zal dienen en ter evaluatie van de
integriteit van de bloed-hersenbarriere.