CONNected Electronic Inhalers Asthma Control Trial 3 (*CONNECT 3*), een open-label, gerandomiseerd vergelijkingsonderzoek met een 24 weken durende behandeling in meerdere centra met parallelle groepen naar de standaardbehandeling versus het Budesonide/Formoterol Digihaler Digital System, om de resultaten bij volwassen patiënten met astma te optimaliseren

1. INLEIDING EN ACHTERGRONDINFORMATIE
1.1. Inleiding
Astma is een heterogene ziekte die doorgaans gekenmerkt wordt door chronische
ontsteking van de luchtwegen en gedefinieerd wordt door de voorgeschiedenis van
ademhalingssymptomen die in de tijd en in intensiteit variëren (Global
Initiative for Asthma [GINA] 2021). Deze astmasymptomen kunnen in verband staan
met suboptimale behandeling of leeftijd en kunnen leiden tot chronische
veranderingen in de structuur en functie van de luchtwegen, waardoor de
morbiditeit en mortaliteit van de getroffenen toeneemt (Global Initiative for
Asthma [GINA] 2021).
GINA omvat onderhouds- en verlichtingstherapie (MART) met lage doses ICS
formoterol als de voorkeursbehandeling voor astma die niet onder controle
gebracht is, ondanks goede naleving en inhalatortechniek, op basis van bewijs
van verminderde exacerbaties in vergelijking met dezelfde dosis
ICS-langwerkende bèta2-agonist (LABA) gebruikt als onderhoudsbehandeling en een
SABA als noodmedicatie.
Budesonide is een krachtig synthetisch glucocorticosteroïd met sterke
ontstekingsremmende activiteit. Ontsteking is een belangrijke component in de
pathofysiologie van astma, en het is aangetoond dat corticosteroïden meerdere
ontstekingscellen en mediatoren remmen die bij de pathofysiologie van astma
betrokken zijn. Formoterol is een krachtige, selectieve LABA die ontspanning
van gladde spieren in de bronchiën opwekt bij patiënten met omkeerbare
luchtwegobstructie. De farmacologische effecten van bèta2 adrenoceptoragonisten
zoals formoterol zijn ten minste gedeeltelijk toe te schrijven aan stimulatie
van intracellulair adenylcyclase, wat leidt tot verhoogde spiegels van cyclisch
3*,5* adenosinemonofosfaat (cyclisch AMP), wat resulteert in ontspanning van
gladde spieren en remming van afgifte van mediatoren van directe
overgevoeligheid van cellen, met name van mestcellen.
Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. (Teva) heeft een
droogpoederinhalator met multidosering van
budesonide/formoterolfumaraat-dihydraat (BF) ontwikkeld, met een geïntegreerde
elektronische module als een inhalatoroplossing van de volgende generatie voor
patiënten met astma en chronische obstructieve longziekte (COPD). Het
onderzoeksproduct, BF Digihaler, geeft een dosis BF af die gelijkwaardig is aan
DUORESP SPIROMAX® en heeft daarnaast elektronische functies die uiteindelijk
bedoeld zijn om patiënten feedback te geven om de inhalatietechniek, het
inzicht in de ziekte, de behandeling en de uitkomsten potentieel te verbeteren.
In dit onderzoek wordt BF afgegeven via een Digihaler. Het systeem is een
inhalator met geïntegreerde datalogger die in staat is gegevens met tijdstempel
op te slaan en te verzenden. De informatie van de BF Digihaler wordt draadloos
verzonden (Bluetooth Low Energy) naar de mobiele-telefoonapp. Vanuit de app
kunnen gegevens, met geïnformeerde toestemming van de patiënt, verzonden worden
naar het digitale gezondheidsplatform (DHP; cloudoplossing) naar een dashboard
voor professionele zorgverleners (HCP). Het DHP wordt gebruikt om
patiëntspecifieke gegevens door te geven aan de professionele zorgverlener
(HCP) van de patiënt via het dashboard, een beveiligde webinterface. De
volgende hulpmiddelen worden in dit onderzoek geëvalueerd:
• Budenoside/formoterol (BF) Digihaler digitaal systeem (DS) met 4
samenstellende hulpmiddelen:
- Hulpmiddel 1: BF Digihaler gebruikt als zowel onderhouds- als
verlichtingstherapie (MART)
- Hulpmiddel 2: Patiëntgerichte mobiele-telefoonapplicatie (app)
- Hulpmiddel 3: DHP (cloudoplossing)
- Hulpmiddel 4: HCP-gericht dashboard (dashboard voor professionele
zorgverleners)
Het doel van het onderzoek is om te evalueren of uitkomsten voor patiënten die
het BF Digihaler DS als MART gebruiken, beter geoptimaliseerd kunnen worden dan
een groep die standaardzorg (SoC) krijgt en die behandeld zullen worden met hun
huidige behandeling die door het onderzoekscentrum aan de patiënt is
voorgeschreven op basis van astmarichtlijnen en het oordeel van de clinicus en
die tijdens de behandelingsperiode het DS niet zullen gebruiken. Het onderzoek
beoordeelt ook de nalevingspatronen van onderhoudsbehandeling (BF Digihaler) in
de BF Digihaler DS-groep en de astmabehandelingsacties van HCP's die het
dashboard als onderdeel van het DS gebruiken. Ook wordt er informatie verzameld
via vragenlijsten voor patiënten en medewerkers van het onderzoekscentrum over
bruikbaarheid van het systeem, kwaliteit van leven en werkproductiviteit.
1.2. Bevindingen uit niet-klinische en klinische onderzoeken
De farmacologie en het veiligheidsprofiel van BF Digihaler zijn goed
omschreven. Raadpleeg de samenvatting van de productkenmerken (SPC) van DUORESP
SPIROMAX voor relevante niet-klinische veiligheidsinformatie over het
inhalatiepoeder (budesonide en formoterol) van BF Digihaler.
BF SPIROMAX van Teva is geëvalueerd in 15 afgeronde klinische onderzoeken bij
meer dan 2141 proefpersonen (720 gezonde volwassen vrijwilligers, 605
adolescenten en volwassenen met astma, 739 volwassenen met astma en 77
pediatrische proefpersonen). De resultaten van deze onderzoeken waarin de doses
van 160/4,5 mcg en 320/9 mcg geëvalueerd werden, zijn opgenomen in de SPC van
DUORESP SPIROMAX.
1.3. Bekende en mogelijke voordelen en risico*s voor patiënten
Het onderzoeksproduct, BF Digihaler, geeft een dosis BF af die gelijkwaardig is
aan DUORESP SPIROMAX en heeft daarnaast elektronische functies die bedoeld zijn
om patiënten feedback te geven om de inhalatietechniek, het inzicht in de
ziekte, de behandeling en de uitkomsten potentieel te verbeteren. De toevoeging
van de geïntegreerde elektronische module heeft geen invloed op de
farmaceutische prestaties van de BF Digihaler ten opzichte van BF SPIROMAX, en
heeft geen invloed op de stappen die de gebruiker moet nemen om een dosis te
gebruiken (Teva heeft prestatie- en functietesten beschikbaar in het archief).
Aanvullende informatie wat betreft voordelen en risico's van BF Digihaler voor
patiënten zijn te vinden in de brochure voor de onderzoeker (IB).

De primaire doelstelling van dit onderzoek is het aantonen van de
doeltreffendheid van het DS in vergelijking met de SoC-groep.

Algemene onderzoeksopzet:
Dit is een open-label, gerandomiseerd vergelijkingsonderzoek met parallelle
groepen met 24 weken behandeling in meerdere centra van SoC-behandeling versus
het BF Digihaler DS, met inbegrip van inhalator, app, DHP (cloudoplossing) en
HCP-gericht dashboard, ter optimalisatie van uitkomsten bij volwassen patiënten
met astma.
Het onderzoek zal bestaan uit een screening/baselinebezoek (bezoek 1), een
open-label behandelingsperiode van 24 weken met bezoek 2 in week 12 en bezoek 3
in week 24, en een follow uptelefoongesprek (2 weken na voltooiing van
behandeling of voortijdige beëindiging [VB]).
Patiënten met suboptimale astmacontrole worden in het onderzoek ingeschreven en
gerandomiseerd naar respectievelijk 1 van 2 parallelle groepen (tabel 2). De
randomisatie wordt gestratificeerd naar onderzoekscentrum. Randomisatie vindt
plaats met behulp blokrandomisatie in het IRT systeem. Dit wordt automatisch
gereguleerd door het IRT systeem.

Tabel 2: Beschrijving van behandelingsgroepen
BF Digihaler DS-groep SoC-groep
BF Digihaler* (als MART) + app Huidige noodmedicatie,
ICS/LABA en eventuele bijkomende controlemedicatie voor astmaa
DHP (cloudoplossing) Niet van toepassing
HCP-gericht dashboard Niet van toepassing
app=mobiele-telefoonapplicatie; BF Digihaler=droogpoederinhalator met
elektronische multidosering van budenoside/formoterol; DHP=Digital Health
Platform (digitaal gezondheidsplatform); DS=digitaal systeem;
ICS=inhalatiecorticosteroïd; HCP=healthcare professional (professionele
zorgverlener); LABA=langwerkende bèta2-agonist; MART=maintenance and reliever
therapy (onderhouds- en verlichtingstherapie).
* Indien nodig kan de HCP een andere controlemedicatie dan ICS met LABA aan de
behandeling van de DS- en SoC-patiënt toevoegen, waaronder een biological.

De patiënten in de BF Digihaler DS-groep gebruiken de BF Digihaler met de app,
DHP (cloudoplossing) en het HCP-gerichte dashboard. De patiënten in de
SoC-groep, te weten geschikte patiënten die behandeld worden met hun huidige
behandeling die door het onderzoekscentrum aan de patiënt is voorgeschreven op
basis van astmarichtlijnen en het oordeel van de clinicus, zullen tijdens de
behandelingsperiode het BF Digihaler DS niet gebruiken. Voor beide groepen
worden wat betreft uitkomsten soortgelijke gegevens verzameld, die de volgende
zijn: antwoorden op de ACT, Mini AQLQ en WPAI-vragenlijst en de frequentie van
CAE's.

Alle patiënten leggen een screening/baselinebezoek af, waarin aan hen wordt
gevraagd of ze een mobiele telefoon hebben (met iOS of Android) en
verschillende apps op hun mobiele telefoon gebruiken. Een ACT-score en
antwoorden op de Mini AQLQ en WPAI-vragenlijst bij baseline worden voor alle
patiënten verzameld. Bij bezoek 1 worden patiënten in de BF Digihaler DS-groep
getraind in het gebruik van de BF Digihaler (inclusief instructies voor het
gebruik van de inhalator en de app) en worden patiënten in de SoC-groep opnieuw
getraind in het gebruik van hun huidige inhalator. Als ze vaardig blijken te
zijn, worden patiënten in de BF Digihaler DS-groep van hun onderhouds-ICS met
LABA en noodmedicatie of ICS/formoterol-MART overgeschakeld op de BF Digihaler
als MART (in een dosis BF die vergelijkbaar is met de meest recente dosis van
hun huidige ICS). Alle andere onderhoudsmedicatie voor astma, behalve ICS met
LABA, kan voortgezet worden. Indien nodig kan de HCP een andere
controlemedicatie dan een ICS met LABA aan de behandeling van de BF Digihaler
DS- en SoC-patiënt toevoegen, waaronder een biological. Patiënten in de
SoC-groep ontvangen een vergoeding voor hun onderhouds-ICS met LABA en
noodmedicatie volgens het beleid in het betreffende land.

Onderzoekscentra ontvangen soortgelijke instructie wat betreft functies van de
app, evenals functies van het bijbehorende dashboard, die de digitale
informatie weerspiegelt die wordt verkregen van de BF Digihaler en de app,
waaronder frequentie en tijdstippen van inhalatorgebruik en geassocieerde
inhalatieflowparameters gemeten door de BF Digihaler bij elke inhalatie
(piekinhalatieflow en geïnhaleerd volume).

Patiënten in zowel de BF Digihaler DS- als de SoC-groep worden gevolgd voor hun
astma naar het klinisch oordeel van de onderzoeker op basis van lokale
praktijken, routines en richtlijnen voor astmabehandeling (bijv. Global
Initiative for Asthma [GINA]). Daarnaast worden de patiënten in de BF Digihaler
DS-groep gevolgd door de onderzoekscentra met de toevoeging van objectieve
informatie over BF Digihaler-gebruik, die beschikbaar is voor zowel patiënten
als onderzoekscentra via respectievelijk de app en het dashboard. De HCP's
bekijken het dashboard minstens één keer per week per patiënt en gebruiken deze
informatie samen met eventuele bijkomende informatie over de patiënt naar hun
klinisch oordeel om de astmabehandeling van de patiënten aan te passen. Indien
aangewezen kan de onderzoeker het behandelschema van de patiënt aanpassen,
waaronder het toevoegen van astmacontrolemedicatie of biologicals, indien
anderszins klinisch aangewezen naar oordeel van de onderzoeker. Indien nodig
dienen klinisch bepaalde beoordelingen voor beide groepen geregeld te worden
naar klinisch oordeel van de HCP die de patiënt behandelt en dit kan via een
videogesprek, een telefoongesprek of een bezoek aan de locatie gebeuren.

Ook dient opgemerkt te worden dat er geen specifieke klinische beslissingen
opgelegd worden. Eén secundaire doelstelling van dit onderzoek is het
beschrijven hoe clinici de informatie uit het DS daadwerkelijk gebruiken om hun
patiënten te behandelen.

Bij bezoek 2, bezoek 3 en elke klinisch bepaalde beoordeling registreert de HCP
voor alle patiënten de antwoorden op de vragen van astmabehandeling, waaronder
discussies over naleving of inhalatortechniek, aanpassingen van de behandeling
of toevoeging van nieuwe behandelingen, waaronder gebruik van biologicals.
Daarnaast wordt de HCP in het geval van een klinisch bepaalde beoordeling
gevraagd of het contact met de patiënt al dan niet voortkwam uit interactie van
de HCP met het dashboard.

De ACT en Mini AQLQ worden ingevuld bij bezoek 2.

Aan het einde van de behandelingsperiode (24 weken, bezoek 3) worden
eindbeoordelingen van de BF Digihaler DS- en SoC-groep gedaan, zoals beschreven
in tabel 5, en wordt de rest van de inhalatoren die aan de patiënten in de BF
Digihaler DS-groep werden verstrekt bij het onderzoekscentrum ingeleverd. Twee
weken later wordt door het onderzoekscentrum een follow uptelefoongesprek met
alle patiënten gehouden en wordt bevestigd dat de patiënten in de BF Digihaler
DS-groep hun eerdere astmabehandeling hebben hervat.

Budesonide/formoterol 160/4,5 mcg poeder voor orale inhalatie. 1-2 inhalaties, tweemaal daags; 1 extra inhalatie waar nodig als reactie op symptomen. Bij een enkelvoudige gelegenheid mogen niet meer dan 6 inhalaties genomen worden. Een totale dagelijkse dosis van meer dan 8 inhalaties is normaliter niet nodig. Gedurende een beperkte periode kan er echter een totale dagelijkse dosis van maximaal 12 inhalaties gebruikt worden. Patiënten die meer dan 8 inhalaties per dag gebruiken, moeten sterk geadviseerd worden om medisch advies in te winnen.

1.3. Bekende en mogelijke voordelen en risico*s voor patiënten
Het onderzoeksproduct, BF Digihaler, geeft een dosis BF af die gelijkwaardig is
aan DUORESP SPIROMAX en heeft daarnaast elektronische functies die bedoeld zijn
om patiënten feedback te geven om de inhalatietechniek, het inzicht in de
ziekte, de behandeling en de uitkomsten potentieel te verbeteren. De toevoeging
van de geïntegreerde elektronische module heeft geen invloed op de
farmaceutische prestaties van de BF Digihaler ten opzichte van BF SPIROMAX, en
heeft geen invloed op de stappen die de gebruiker moet nemen om een dosis te
gebruiken (Teva heeft prestatie- en functietesten beschikbaar in het archief).
Aanvullende informatie wat betreft voordelen en risico's van BF Digihaler voor
patiënten zijn te vinden in de brochure voor de onderzoeker (IB).