Primaire doelstelling:• Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van WVE-003 bij patiënten met de ziekte van Huntington (HD)Secundaire doelstellingen:• Het karakteriseren van de farmacokinetiek (PK) van WVE-003 in plasma • Het…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Congenitale en erfelijke aandoeningen NEG
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Veiligheid:
Bijwerkingen, gelijktijdige medicatie, lichamelijke onderzoeken waaronder
gedetailleerd neurologisch onderzoek, vitale functies, gewicht,
12-afleidingen-ecg*s, klinische laboratoriumbeoordelingen (waaronder klinische
chemie, hematologie en urineanalyse), veiligheidsbeoordelingen van CSF, MRI van
de hersenen en C-SSRS
Secundaire uitkomstmaten
Farmacokinetiek:
• Farmacokinetische parameters van WVE-003 in plasma
• Concentratie WVE-003 in CSF
Farmacodynamiek:
• Verandering ten opzichte van de baseline in het niveau van mHTT-eiwit in CSF
• Verandering ten opzichte van de baseline in het niveau van wtHTT-eiwit in CSF
• Verandering ten opzichte van de baseline in het niveau van tHTT-eiwit in CSF
• Verandering ten opzichte van de baseline in het niveau van NfL in CSF
• Verandering ten opzichte van de baseline in het niveau van exploratory
biomarkers in CSF, plasma, oPBMC's
Eindpunt(en) klinische effecten:
• Verandering ten opzichte van de baseline in de UHDRS TFC
• Verandering ten opzichte van de baseline in totale motorische score volgens
UHDRS
• Verandering ten opzichte van de baseline op de UHDRS-onafhankelijkheidsschaal
• Verandering ten opzichte van de baseline in de Symbol Digit Modalities Test
• Verandering ten opzichte van de baseline in de Stroop-woordleestest
• Verandering ten opzichte van de baseline in de samengestelde UHDRS
• Verandering ten opzichte van de baseline in de PBA-s
• Veranderingen ten opzichte van de baseline in MRI van de hersenen
Achtergrond van het onderzoek
Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase
1b/2a-onderzoek in meerdere centra ter beoordeling van de veiligheid,
verdraagbaarheid, PK en PD van WVE-003 bij volwassen patiënten met vroeg
manifeste HD die drager zijn van het beoogde single nucleotide polymorfisme
(SNP) rs362273 (SNP3).
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling:
• Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van WVE-003 bij
patiënten met de ziekte van Huntington (HD)
Secundaire doelstellingen:
• Het karakteriseren van de farmacokinetiek (PK) van WVE-003 in plasma
• Het karakteriseren van de concentratie van WVE-003 in cerebrospinaal vocht
(CSF)
Verkennende doelstellingen:
• Het beoordelen van het farmacodynamische (PD) effect van WVE-003 op de
niveaus van mutant huntingtine (mHTT)-eiwit in CSF
• Het beoordelen van het effect van WVE-003 op klinische ziektemetingen,
waaronder de Unified Huntington*s Disease Rating Scale (UHDRS) en de Short
Problem Behaviors Assessment (PBA-s)
• Het beoordelen van het PD-effect van WVE-003 op andere metingen van
PD-activiteit, bijv. niveaus van wildtype-huntingtine (wtHTT)-eiwit,
totaal-huntingtine (tHTT)-eiwit en neurofilament licht (NfL) in CSF
• Het beoordelen van veranderingen ten opzichte van de baseline in magnetische
resonantiebeeldvorming (MRI) van de hersenen
Onderzoeksopzet
Om aan het onderzoek deel te nemen, moeten patiënten prescreening ondergaan om
te bevestigen dat ze heterozygoot zijn voor SNP3 met de A-variant op hetzelfde
allel als de cytosine-adenine-guanine (CAG) tripletuitbreiding. Prescreening
kan op elk moment vóór de screening plaatsvinden. Het prescreeningtestproces om
de aanwezigheid van SNP3 te bevestigen zal naar verwachting tot 6 weken duren.
Als patiënten aan deze criteria voldoen, gaan ze door naar het
screeningsbezoek. De prescreeningbeoordeling heeft een afzonderlijk informatie-
en toestemmingsformulier (ICF).
Het onderzoek omvat 2 afzonderlijke perioden: Periode 1 voor het beoordelen van
cohorten met één oplopende dosis (SAD) en periode 2 voor het beoordelen van
cohorten met meervoudige oplopende dosis (MAD) van WVE-003. Periode 2 zal niet
worden gestart totdat niet-klinische gegevens die dosering met meerdere doses
ondersteunen zijn goedgekeurd door de lokale regelgevende autoriteiten. Na deze
goedkeuring is de opdrachtgever van plan om periode 2 te starten. Patiënten
kunnen deelnemen aan periode 1 (SAD) en periode 2 (MAD) of alleen periode 2
(MAD). Alle patiënten die zijn ingeschreven in cohorten van periode 1 krijgen
de mogelijkheid om in periode 2 meerdere doses te ontvangen.
Cohorten in zowel periode 1 als periode 2 worden ingeschreven, gerandomiseerd
en op opeenvolgende wijze gedoseerd. Daaropvolgende cohorten zullen niet
beginnen totdat aan de vereisten voor dosisverhoging is voldaan (zoals
hieronder gedefinieerd). Dit onderzoek zal gebruik maken van zowel een
commissie voor dosisverhoging (DEC) en een commissie voor veiligheidscontrole
(SMC). De DEC is verantwoordelijk voor het doen van aanbevelingen met
betrekking tot dosisverhoging in periode 1, het starten van meervoudige
dosering in periode 2 en daaropvolgende dosisverhoging in periode 2.
Beslissingen genomen door de DEC worden beoordeeld door de SMC.
WVE-003 wordt intrathecaal toegediend in een volume van 20 ml kunstmatig CSF
(aCSF).
Periode 1: Deze periode zal bestaan uit één dosis en minimaal 12 weken
opvolging na de dosis.
Periode 2: Deze periode zal bestaan uit maximaal 12 weken behandeling en 12
weken opvolging.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Het momenteel geplande aanvangsdosisniveau in periode 1 is 30 mg. De dosisniveaus in daaropvolgende cohorten van periode 1 en periode 2 worden bepaald op basis van de bevindingen in periode 1 en in afwachting van toxiciteitsgegevens met herhaling van doses uit de GLP-onderzoeken. De dosisniveaus zullen een maximale dosis van 168 mg in periode 1 of de HED van het NOAEL uit het 13 weken durende GLP-onderzoek bij cynomolgusapen in periode 2 niet overschrijden, tenzij dit wordt behandeld door een protocolwijziging. In periode 2 worden doses toegediend in week 0, 2 en 4 en daarna maandelijks (in totaal 5 doses). WVE-003 wordt geleverd als gelyofiliseerd poeder voor reconstitutie en verdunning voor IT-injectie. WVE-003 voor injectie wordt bereid door het gelyofiliseerde poeder te reconstitueren en te verdunnen met door de opdrachtgever geleverd aCSF. Placebo wordt aCSF verstrekt door de opdrachtgever. Het zal een steriele, conserveermiddelvrije oplossing zijn. De placebo ziet er visueel identiek uit als de WVE-003 injectieoplossing en wordt intrathecaal toegediend om de blindering te behouden. Placebo wordt toegediend in een volume van 20 ml.
Inschatting van belasting en risico
Meedoen aan het onderzoek vergt onder andere het volgende van de proefpersoon:
- Bezoeken: Prescreening, screening visite, periode 1 (5 bezoeken, waarvan 1
overnachting) en period 2 (8 bezoeken)
- Mogelijk last krijgen van de bijwerkingen of nadelige effecten van het
onderzoeksmiddel, zoals beschrevenen in E9. WVE-003 is nog nooit eerder bij
mensen gebruikt.
- Mogelijk last hebben van de metingen tijdens het onderzoek, zoals beschreven
in E9, zoals de ruggenprik om CSF op te vangen en het onderzoeksmiddel toe te
dienen
- Vrouwen mogen ook niet zwanger worden tijdens het onderzoek of binnen 6
maanden na de laatste dosis WVE-003. Mannen mogen geen kinderen verwekken.
De ziekte van Huntington (HD) is een zeldzame, progressieve neurologische
ziekte. De momenteel beschikbare behandelingen voor HD verminderen alleen de
symptomen en hebben geen invloed op de onderliggende HD-pathologie, het
ziekteverloop of de levensverwachting na HD diagnose. Er bestaan geen
goedgekeurde behandelingen die het verloop van de HD kunnen genezen, vertragen
of omkeren. Op basis van de resultaten van de niet-klinische studies heeft
WVE-003 de potentie een ziekte-modificerend middel te zijn in de behandeling
van patiënten met HD.
Publiek
Chamberlain Square CS 1
Birmingham B3 3AX
GB
Wetenschappelijk
Chamberlain Square CS 1
Birmingham B3 3AX
GB
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Gedocumenteerd vermogen om het/de schriftelijke onderzoeks-ICF(*s) en
toestemming te begrijpen en heeft voorafgaand aan enige onderzoeksprocedure
ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven
2. Ambulante man of vrouw
3. Leeftijd >=*25 tot <=*60 jaar oud
4. Body mass index (BMI) <= 32 kg/m2
5. Gedocumenteerde CAG-triplet herhaalt >=*36 maal in het HTT-gen
6. Gedocumenteerde heterozygositeit op SNP3
7. Gedocumenteerde aanwezigheid van de A-variant van SNP3 op hetzelfde allel
als de pathogene CAG-tripletuitbreiding
8. Klinische diagnostische motorische kenmerken van HD, gedefinieerd als UHDRS
Diagnostic Confidence Score = 4
9. UHDRS Total Functional Capacity (TFC)-scores >=*9 en <= 13
10. Naar het oordeel van de onderzoeker is de patiënt in staat om alle
onderzoeksprocedures te verdragen en is hij/zij bereid om alle andere
protocolvereisten na te leven.
11. Bereidheid om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken gedurende het
onderzoek en gedurende 5 maanden (d.w.z. 5 eliminatiehalfwaardetijden) na de
laatste dosis onderzoeksmiddel, als patiënten of hun partners van vruchtbare
leeftijd zijn. Niet-vruchtbaar zijn en zeer effectieve anticonceptiemethoden
worden in het protocol gedefinieerd. Daarnaast is men bereid om gedurende het
onderzoek en 5 maanden na afloop van het onderzoek af te zien van het doneren
van sperma of ova (eicellen).
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Maligniteit of kreeg behandeling voor maligniteit, anders dan behandeld
basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, in de afgelopen 5 jaar
2. Positief zijn voor het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus
(HCV).
3. Bekend positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
4. Andere klinisch significante medische bevinding bij het lichamelijke
onderzoek dan HD die de patiënt, naar het oordeel van de onderzoeker,
ongeschikt maakt voor deelname aan de onderzoeksprocedures en/of niet in staat
de onderzoeksprocedures te voltooien
5. Eerder tominersen gekregen
6. Eerdere behandeling gekregen met virale of cellulaire gentherapie
7. Ontvangst van een ander onderzoeksmiddel, waaronder een experimentele
oligonucleotide, in het afgelopen 1 jaar of 5 halfwaardetijden van het
geneesmiddel, afhankelijk van wat langer is, met uitzondering van het
volgende:
a. kreeg WVE-120101 in de afgelopen 3 maanden (d.w.z. 5 halfwaardetijden); of
b. kreeg WVE-120102 in de afgelopen 3 maanden (d.w.z. 5 halfwaardetijden).
8. Implanteerbaar centraal zenuwstelselapparaat dat de mogelijkheid om het
onderzoeksmiddel toe te dienen via een lumbaalpunctie of het ondergaan van een
MRI-scan kan verstoren
9. Voorgeschiedenis van drugsmisbruik (behalve nicotine) binnen 6 maanden
voorafgaand aan het screeningsbezoek
10. Positief voor opioïden (niet voorgeschreven), cocaïne, amfetaminen,
methadon, barbituraten, methamfetamine of fencyclidine bij het
screeningsbezoek
11. Begonnen met of gewijzigde dosis voor gelijktijdige medicatie voor de
behandeling van HD-symptomen of psychische stoornissen binnen 30 dagen
voorafgaand aan het screeningsbezoek (gelijktijdige medicatie die gedurende >=
30 dagen met een stabiel regime is toegediend is toegestaan)
12. Zwanger (zoals bepaald door een zwangerschapstest op serum) of borstvoeding
geven bij het screeningsbezoek, of van plan zijn zwanger te worden tijdens het
verloop van het onderzoek
13. Klinisch significante afwijkende laboratoriumwaarden bij de screening
14. Klinisch significante afwijking in het elektrocardiogram (ecg) bij de
screening, inclusief maar niet noodzakelijk beperkt tot een bevestigd
QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) >=*450 msec voor mannen of >=*470
msec voor vrouwen
15. Klinisch significante cardiovasculaire, endocriene, hepatische, renale,
pulmonale, gastro-intestinale, neurologische, maligne, metabolische,
psychiatrische of andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker,
de veilige deelname van de patiënt aan het onderzoek uitsluit of de
onderzoeksbeoordelingen zou verstoren. Mentale toestand, psychiatrische
medische voorgeschiedenis en geschiktheid voor het onderzoek moeten worden
gedocumenteerd in de screeningvragenlijst.
16. Aandoening van het bot, de wervelkolom, bloeding of andere aandoening die
de patiënt blootstelt aan het risico op letsel of niet-succesvolle
lumbaalpunctie
17. Niet in staat om een MRI van de hersenen te ondergaan (met of zonder
sedatie)
18. Geacht een significant risico te hebben op suïcidaal gedrag op basis van de
volgende criteria:
a. De mening van de onderzoeker
b. Antwoordt *ja* op Werkelijke zelfmoordpogingen of suïcidaal gedrag in de
sectie Suïcidaal gedrag van de Columbia-Suïcide Severity Rating Scale (C-SSRS)
met verwijzing naar een periode van 2 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek
c. Antwoordt *ja* op gelijk welk item in het gedeelte Suïcidale ideatie van de
C-SSRS met verwijzing naar een periode van 6 maanden voorafgaand aan het
screeningsbezoek
d. Antwoordt *ja* op gelijk welk item in het gedeelte Suïcidale ideatie van de
C-SSRS bij het baselinebezoek sinds het laatste bezoek (screeningsbezoek)
19. Is direct of indirect betrokken bij de uitvoering en administratie van dit
onderzoek als onderzoeker, assistent-onderzoeker, onderzoekscoördinator of
ander lid van het onderzoekspersoneel, of de patiënt is een eerstegraads
familielid, partner of verwant die woont bij een van de bovengenoemde personen
die direct of indirect bij het onderzoek betrokken zijn.
20. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor andere antisense
oligonucleotiden en elk ander geneesmiddel dat naar het oordeel van de
onderzoeker deelname aan het onderzoek kan uitsluiten.
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2020-004556-15-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT05032196 |
| CCMO | NL79700.000.22 |