Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van behandeling van ALS met AMX0035.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Neuromusculaire aandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van de behandeling met
AMX0035 op de lange termijn, gebaseerd op de incidentie van alle bijwerkingen,
bijwerkingen die leiden tot stopzetting van de behandeling of terugtrekking uit
het onderzoek en alle ernstige bijwerkingen bij deelnemers die zijn behandeld
met AMX0035
Secundaire uitkomstmaten
Het beoordelen van de impact van langdurige behandeling met AMX0035 op de
overleving gebaseerd op: 1. Algehele overleving op basis van mortaliteit
ongeacht de oorzaak 2. Beademingsvrije overleving (gedefinieerd als overlijden,
tracheostomie voor ademnood of permanente niet-invasieve beademing [>22 uur per
dag gedurende 7 opeenvolgende dagen]) Het beoordelen van de impact van
langdurige behandeling met AMX0035 op metingen van de ALS-functie en
belangrijke gebeurtenissen met betrekking tot de ziekteprogressie gebaseerd op:
1. Verandering ten opzichte van baseline in ALSFRS-R-score na 108 weken 2.
Beoordeling van het incidentiecijfer van de volgende significante
ALS-levensgebeurtenissen over een periode van 108 weken: a) Tracheostomie voor
beademing b) Tracheostomie voor uitscheidingsbeheer c) Permanente beademing
(PAV, Permanent Assisted Ventilation) [gedefinieerd als >22 uur per dag
mechanische beademing gedurende meer dan e*e*n week (7 dagen)]. De datum waarop
de PAV wordt opgestart, is de eerste van de zeven dagen. d) Plaatsing van een
voedingssonde en klinisch significante (d.w.z. waarvoor een ziekenhuisopname of
een bezoek aan de spoedeisende hulp nodig is) complicatie/interventie (bijv.
verplaatsing, vervanging, complicaties die een chirurgische ingreep vereisen).
e) Plaatsing van een infuuspoort (in de subgroep van patie*nten die
gelijktijdig intraveneus edaravon ontvangen) en klinisch significante (d.w.z.
waarvoor een ziekenhuisopname of een bezoek aan de spoedeisende hulp nodig is)
complicatie/interventie (bijv. trombose, bloeding, infectie, vervanging). f)
Incidentie en duur van ziekenhuisopnames die meer dan 24 uur duren.
Achtergrond van het onderzoek
ALS is een zeer ernstige en dodelijke aandoening die wordt gekenmerkt door
progressieve degeneratie van de bovenste en
onderste motorische neuronen. Klinisch wordt ALS gekenmerkt door spierzwakte en
functionele achteruitgang. Er zijn beperkte
farmacologische opties bij ALS en deze zijn vooral gericht op symptomatische
behandeling. Het enige bestaande, geautoriseerde
middel voor de behandeling van ALS in de Europese Unie is riluzole.
Resultaten van eerdere fase II onderzoek bij ALS-patienten waarbij AMX0035 werd
toegediend voor 24 weken, toonden het
potentieel van AMX0035 voor de behandeling van ALS aan. AMX0035 toonde, als
toevoeging op de standaard behandeling,
statistisch significante en klinisch relevante voordelen op een gevalideerde
uitkomstmaat van functioneren (ALS Functional Rating
Scale - Revised [ALSFRS-R]), waardoor deelnemers langer onafhankelijk bleven.
Ook de secundaire eindpunten longfunctie en
spierkracht bleken in vergelijkbare omvang, maar niet significant, beter
vergeleken met de placebogroep. Er zijn geen significante
veiligheidsrisico's gevonden en de meest gevonden bijwerken van AMX0035 waren
diarree en misselijkheid.
Doel van het onderzoek
Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van behandeling van ALS
met AMX0035.
Onderzoeksopzet
Dit is een fase IIIb open label extension studie. Volwassenen met klinisch
definitief of klinisch waarschijnlijke ALS diagnose, die aan alle in- en
exclusiecriteria voldoen, zullen AMX0035 ontvangen. Alle deelnemers krijgen
open-label behandeling met AMX0035, te beginnen op dag 1 met tweemaal daags een
orale dosis (eenmaal *s ochtends en eenmaal *s avonds) zolang het onderzoek
duurt. Na het baselinebezoek
(dag 1) komen de ingeschreven deelnemers om de 12 weken (± 2 weken) langs tot
week 108 of het bezoek voor einde behandeling (EB), gevolgd door een
veiligheidsfollow-up ongeveer 28 dagen na de laatste dosis. Een
follow-upbeoordeling voor de overleving wordt om de 12 weken na het EB-bezoek
gedaan tot het moment van overlijden of het einde van het onderzoek (EO).
Onderzoeksproduct en/of interventie
Alle deelnemers krijgen een orale (of via een voedingssonde) behandeling met AMX0035 (een vaste dosiscombinatie van fenylbutyraat en taurursodiol). Alle deelnemers nemen 2 zakjes per dag in (één dosis >s morgens en één dosis >s avonds) te beginnen op dag 1, gedurende het onderzoek (voor het geval tweemaal per dag slecht wordt verdragen staat in paragraaf 6.3 meer informatie over dosisonderbrekingen en -verlagingen). AMX0035 wordt door Amylyx geleverd in de vorm van een kartonnen doos met daarin zakjes voor eenmalig gebruik voor ongeveer 1 maand. Elk zakje AMX0035 bevat werkzame stoffen in een poederformulering met 3 g fenylbutyraat en 1 g taurursodiol. Het poeder AMX0035 wordt met water gemengd en oraal (of via een voedingssonde) ingenomen.
Inschatting van belasting en risico
Er kunnen bijwerkingen optreden na gebruik van AMX0035. Het kan niet worden
uitgesloten dat er geen bijwerkingen ontstaan die
ernstig, langdurig or blijvend zij. Alle mogelijkheden zullen worden gebruikt
om ongemak minimaal te houden. De volgende
bijwerkingen zijn gevonden bij patiënten die AMX0035 gebruiken, in voorgaande
studies (komt bij 1 van de 10, of meer, voor):
- Diarree
- Constipatie
- Misselijkheid
- Spierzwakte
- Vallen
- Hoofdpijn
- Duizeligheid
- Virale infectie van het bovenste ademhalingsstelsel
De meest voorkomende bijwerkingen van AMX0035 bij ALS patiënten zijn diarree en
misselijkheid (ongeveer 1 op de 5 mensen).
Het onderzoeksmiddel kan ook bijwerkingen veroorzaken die op dit moment
onbekend zijn.
Publiek
Thorndike St. 43
Cambridge MA 02141
US
Wetenschappelijk
Thorndike St. 43
Cambridge MA 02141
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Eerdere deelname aan onderzoek A35-004 (PHOENIX), inclusief afronding van de
gerandomiseerde gecontroleerde fase tot en met week 48 (dit tijdstip kan op het
moment van screening in de toekomst liggen). Deelnemers die de gerandomiseerde
gecontroleerde fase tot en met week 48 niet hebben afgerond vanwege medische
oorzaken, kunnen per geval worden opgenomen, in overleg met de opdrachtgever.
2. In staat om gei*nformeerde toestemming te verlenen. 3. In staat en bereid om
de onderzoeksprocedures te volgen, inclusief bezoeken aan het
onderzoekscentrum, bezoeken op afstand en vereisten voor het melden van de
overlevingsstatus. 4. Vrouwen die zwanger kunnen worden (d.w.z. niet
postmenopauzaal gedurende minstens e*e*n jaar of chirurgisch gesteriliseerda)
moeten ermee akkoord gaan om een adequate anticonceptiemethodeb te gebruiken
tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis AMX0035. a. 12
maanden van spontane amenorroe of 6 maanden van spontane amenorroe met een
FSH-gehalte in het serum van >40 mIE/ml of 6 weken na chirurgische bilaterale
oo*forectomie met of zonder hysterectomie. b. Aanvaardbare
anticonceptiemethoden voor gebruik in dit onderzoek zijn: Hormonale methoden,
zoals anticonceptiepillen, -pleisters of -injecties, vaginale ring of
hormoonstaafjes. Barrie*remethoden (zoals condoom of pessarium) in combinatie
met spermicide (zaaddodend(e) schuim, cre*me of gel). Koper- of
hormoonspiraaltje. Onthouding (geen heteroseksuele seks). Slechts e*e*n partner
hebben die chirurgisch steriel is (mannen) of die niet zwanger kan worden
(vrouwen). 5. Vrouwen mogen niet zwanger zijn of van plan zijn zwanger te
worden tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis
AMX0035. 6. Mannen moeten ermee akkoord gaan om anticonceptie te gebruiken
tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis
AMX0035. 7. Mannen mogen niet van plan zijn om een kind te verwekken of om
sperma te doneren tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste
dosis AMX0035.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Bekende allergie voor fenylbutyraat of galzouten. 2. Afwijkende
leverfunctie, gedefinieerd als een bilirubinegehalte en/of
aspartaataminotransferasegehalte (AST) en/of alanine-aminotransferasegehalte
(ALT) >5 keer de bovengrens van de normaalwaarde (verkregen binnen 12 weken na
de eerste dosis). 3. Nierinsufficie*ntie, gedefinieerd door een eGFR van <60
ml/min/1,73m2 (verkregen binnen 12 weken na de eerste dosis). 4. Zwangere
vrouwen of vrouwen die momenteel borstvoeding geven. 5. Bestaande ernstige
galziekte die ertoe kan leiden dat de onderzoeker een obstructie van de
galwegen vermoedt, waaronder bijvoorbeeld actieve cholecystitis, primaire
galcirrose, scleroserende cholangitis, galblaaskanker, galblaasgangreen of
galblaasabces. 6. Voorgeschiedenis van hartfalen klasse III/IV (volgens de New
York Heart Association - NYHA). 7. Deelnemer die zijn of haar zoutinname
ernstig moet beperken en voor wie de aanvullende zoutinname als gevolg van de
behandeling naar het oordeel van de onderzoeker een risico zou inhouden. 8.
Aanwezigheid van een onstabiele psychiatrische ziekte, cognitieve stoornis,
dementie of middelenmisbruik, waardoor de deelnemer naar het oordeel van de
onderzoeker niet in staat is om gei*nformeerde toestemming te verlenen. 9.
Klinisch significante onstabiele medische aandoening (naast ALS) (bijv.
cardiovasculaire instabiliteit, systemische infectie, onbehandelde
schildklierdisfunctie, ernstige afwijking in laboratoriumtests of klinisch
significante veranderingen in het elektrocardiogram [ECG]) die naar het oordeel
van de onderzoeker een risico zou inhouden voor de deelnemer als hij/zij aan
het onderzoek zou deelnemen. 10. Momenteel opgenomen in een ander onderzoek
(met uitzondering van onderzoek A35-004 (PHOENIX)) waarin het gebruik van een
experimentele therapie wordt onderzocht (of binnen 5 plasmahalfwaardetijden)
vo*o*r de eerste dosis bij het baselinebezoek. 11. Implantatie van een
diafragmapacemaker (Diaphragm Pacing System, DPS). 12. Momenteel of in de
afgelopen 30 dagen (of 5 halfwaardetijden, indien dat langer is) in behandeling
vanaf de eerste dosis bij het baselinebezoek of geplande blootstelling tijdens
de behandelperiode aan verboden geneesmiddelen.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2022-002348-33-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT03488524 |
| CCMO | NL82383.100.22 |