Verkenning van zelf-andere verwerking in de psychedelische staat

Psilocybine is een psychedelisch stofje dat van nature voorkomt in bepaalde
soorten schimmels en dat kunstmatig kan worden gesynthetiseerd. Bij hogere
doses kunnen zowel de natuurlijk voorkomende als de gesynthetiseerde
psilocybine mystieke ervaringen opwekken die als sterk betekenisvol en
levensveranderend worden ervaren (Griffiths, Richards, McCann, & Jesse, 2006).
Recente klinische studies hebben het psychotherapeutische potentieel van
psilocybine aangetoond voor de behandeling van aandoeningen zoals depressie
(Carhart-Harris et al., 2016), angst rond het levenseinde (Griffiths et al.,
2016; Grob et al., 2011; Ross et al., 2016), en middelenmisbruik en verslaving
(Bogenschutz et al., 2015; Garcia-Romeu, Griffiths, & Johnson, 2014).



Naast de therapeutische implicaties heeft het recente neurocognitieve onderzoek
naar psilocybine en andere psychedelica met behulp van moderne
neuroimaging-technieken ons inzicht gegeven in de psychedelische toestand die
wordt veroorzaakt door psilocybine. Een aantal bevindingen suggereert dat de
psychedelische toestand een meer entropische of meer ongeorganiseerde toestand
is in vergelijking met de staat van wakker bewustzijn. De entropische
breinhypothese (Carhart-Harris et al., 2014; Tagliazucchi et al., 2014;
Carhart-Harris, 2018) stelt dat de psychedelische toestand een toestand met
hoge entropie is, en deze entropische toestand leidt tot een rijker repertoire
van dynamische hersentoestanden die minder voorspelbaar zijn.



Het recent ontwikkelde REBUS-model (Relaxed beliefs under psychedelics and the
anarchic brain; Carhart-Harris & Friston, 2019) probeert de entropische
hersenhypothese te integreren in de theorie van het voorspellende
verwerkingsmodel (predictive processing) en biedt zo een uniform model van de
hersenmechanismen van psychedelica. Predictive processing specificeert de
neurale mechanismen die ten grondslag liggen aan waarneming, cognitie en actie
(Rao & Ballard, 1999; Bubic et al., 2010; Friston,2010). Het predictive
processing model beschrijft de hersen signalen door middel van top-down
voorspellingen/verwachtingen en bottom-up voorspellingsfoutsignalen binnen de
functionele hiërarchie van het brein. Succesvolle perceptie, cognitie en actie
worden geassocieerd met succesvolle onderdrukking ("weg verklaren") van
voorspellingsfouten. Volgens het REBUS-model werken psychedelica, via hun
entropische effect op neurale activiteit, door de invloed van voorspellingen of
overtuigingen op het hoogste niveau in de functionele hiërarchie van het brein
en percepties op een lager niveau, te verminderen. Deze door psychedelica
veroorzaakte ontspanning leidt tot een dramatische verandering in de dynamiek
van de functionele hiërarchie van de hersenen. Daarom zijn psychedelica, naast
hun psychotherapeutische potentieel, veelbelovende hulpmiddelen voor het
onderzoeken van de complexe neurale mechanismen die ten grondslag liggen aan
unieke menselijke cognitieve en affectieve processen in gezondheid en ziekte,
om ons begrip van deze processen en uiteindelijk de aard van het menselijk
bewustzijn te vergroten.



Een van de meest opvallende en neurowetenschappelijk interessante effecten van
psychedelica zijn de radicale veranderingen in nadenken over het zelf en
zelfbewustzijn (Huxley, 1954; Leary et al., 1964), inclusief zogenaamde *ego-
loze bewustzijnstoestanden" (Lebedev et al., 2015). ;Nour et al., 2016). Deze
ervaringen, zoals *Drug-Induced Ego-Dissolution* (DIED) worden gekenmerkt door
een ervaren zelfverlies en/of verlies van de grens tussen het zelf en de wereld
(Millière, 2017; Millière et al., 2018). De sterkte van ego-dissolutie
ervaringen bleek in verschillende studies positief gecorreleerd te zijn met
therapeutische resultaten (Garcia-Romeu et al., 2014; Carhart-Harris en
Goodwin, 2017; Roseman et al., 2018; Yaden en Griffiths, 2020). Het begrijpen
van de mechanismen en principes die ten grondslag liggen aan de DIED-ervaringen
is essentieel om de therapeutische effecten van psychedelica te begrijpen. Dit
is dan ook het doel van deze studie: wij onderzoeken de effecten van
psilocybine-truffels op de verwerking van zelf-gerelateerde informatie door
gebruikt te maken van een zogenaamde *trait-adjective taak*.

Doel van het onderzoek


Psilocybine is momenteel een van de meest onderzochte stoffen in zowel
klinische onderzoeken (Horton et al., 2021) als fundamenteel
neurowetenschappelijk en farmacologisch onderzoek (de Gregorio et al., 2021).
Bijna alle studies die psilocybine onderzoeken, hebben dit echter gedaan met
behulp van de synthetische versie en toediening ervan in een gecontroleerde
laboratoriumomgeving. Aangezien het gebruik van psychedelica, met name
psilocybine-houdende paddenstoelen en truffels, steeds wijdverbreider wordt,
zowel wereldwijd als in Nederland (Winstock et al., 2022; van Laar & van
Miltenburg, 2020), is de behoefte aan meer ecologisch valide onderzoeken,
waarbij gebruik wordt gemaakt van natuurlijke in plaats van gesynthetiseerde
producten, steeds urgenter. Bovendien onderstreept het belang van context op de
effecten van psychedelica, de behoefte aan naturalistische studieontwerpen
(Carhart-Harris et al., 2018). Het gebruik van truffels in psychedelisch
onderzoek is nog grotendeels onontgonnen terrein en van wetenschappelijk en
maatschappelijk belang vanwege de hoge ecologische validiteit en juridische
status in Nederland (truffels zijn legaal verkrijgbaar bij Smartshops). Tot nu
toe deed het onderzoek dat het gebruik van truffels onderzocht, dit binnen de
context van microdosering (d.w.z. een sub-hallucinogene dosis die om de drie
dagen wordt ingenomen) (Prochazkova et al., 2018; Marschall et al., 2021; van
Elk et al. al., 2021) of onderzocht de subacute effecten van truffels
toegediend in een veldsetting (Mason et al., 2019). Deze studie bouwt voort op
deze eerdere initiatieven, door een naturalistische onderzoeksopzet te
implementeren en psilocybine-bevattende truffels te gebruiken als het
farmacologische middel in plaats van de synthetische versie van psilocybine.
Ten slotte willen wij middels dit onderzoek de betrouwbaarheid en validiteit
van psychedelisch onderzoek vergroten en in de geest van open wetenschap zullen
we de gegevens die in dit onderzoek zijn verzameld, beschikbaar stellen in
online repositories voor secundaire analyses door andere onderzoekers.

Dienovereenkomstig is deze studie bedoeld om de modulatie van
zelf-anderverwerking in de psychedelische toestand te onderzoeken. Concreet
heeft de studie de volgende hoofddoelstellingen:



(1) Om de effecten van psilocybine-bevattende truffels op de verwerking van
informatie gerelateerd aan het zelf te onderzoeken



(2) Om de effecten van psilocybine-bevattende truffels op het geheugen te
onderzoeken

De voorgestelde studie maakt gebruik van een within-subjects cross-over
experimenteel design. Het onderzoek bestaat uit een screeningsessie, twee
online testsessies met een tussenperiode van ten minste een week, post-acute
online maten op de volgende dag na elke testsessie, en een (optioneel)
follow-up exit-interview. Proefpersonen zullen de psilocybine-houdende truffels
thuis zelf toedienen/innemen. We zullen de proefpersonen geen specifieke
dosering van de truffels instrueren en hen zelf de dosering laten kiezen; de
doseringsopties zijn 5 of 10 gram verse truffels. Proefpersonen zullen de taak
ook een keer voltooien zonder psychoactieve stoffen in de controleconditie, een
week voor of na de truffelsessie (de testvolgorde zal gebalanceerd worden over
de proefpersonen om volgorde-effecten te voorkomen). De rationale om de actieve
dosis truffels op of onder de 10 gram te houden, is gebaseerd op de bevindingen
dat 10 gram verse truffels ongeveer 10 mg psilocybine bevat, wat als een matige
dosis kan worden beschouwd (Pellegrini et al., 2012; Passie et al. .2002) en in
hogere doseringen heeft psilocybine verstorende effecten op de aandacht en
uitvoerende functies (Barrett et al., 2018, 2020).

Het onderzoek bestaat uit een online screeninggesprek en vragenlijst van 30
minuten, twee online testsessies van 30 minuten die ten minste een week uit
elkaar liggen, twee postacute online metingen van 30 minuten op de volgende dag
na elke testsessie, en een (optioneel) follow-up exit-interview dat ongeveer 15
minuten zal duren. Tijdens de testsessies vullen proefpersonen verschillende
vragenlijsten in en voeren een online cognitieve taak uit die ongeveer 30
minuten duurt. Tijdens de post-acute sessies zullen proefpersonen op een
vergelijkbare manier gedurende 30 minuten verschillende vragenlijsten, open
vragenlijsten en een online taak invullen. De proefpersonen zullen kleine en
kleine tot middelhoge doses psilocybine-bevattende truffels innemen, wat milde
cognitieve en perceptuele effecten kan veroorzaken. De resultaten van het
onderzoek zullen belangrijk nieuw inzicht geven in de acute psychologische
effecten van psilocybine-bevattende truffels die worden gebruikt in een
naturalistische omgeving.