Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2022-503012-16-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. Evalueren van intraoperatieve werkzaamheid van PROTHROMPLEX TOTAL ten opzichte van de standaardbehandeling 4F PCC, voor het…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
Synoniemen aandoening
Aandoening
Urgent Surgery/Invasive Procedure
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire werkzaamheidseindpunt van dit onderzoek is het tot stand komen van
intraoperatieve effectieve hemostase, beoordeeld aan het einde van de
operatie/invasieve ingreep op basis van de beoordeling door de chirurg met
behulp van de 'Four Point Intraoperative Hemostatic Efficacy Scale'
(vierpuntsschaal ter beoordeling van de intraoperatieve hemostatische
werkzaamheid). Op de tijdpunten voor de tussentijdse analyse (interim analysys,
IA) en definitieve analyse (final analysis, FA) worden respectievelijk de
eenzijdige significantieniveaus α1* en α2* overeenkomend met de drempelwaarden
voor de werkzaamheid berekend en wordt het primaire eindpunt als een dichotome
variabele geanalyseerd als effectieve of niet-effectieve hemostase in een
non-inferioriteitsopzet. Het percentage onderzoeksdeelnemers bij wie
intraoperatieve effectieve hemostase bereikt wordt, wordt berekend. Non
inferioriteit zal worden geconcludeerd als de onderste betrouwbaarheidsgrens
van een 2 zijdig betrouwbaarheidsinterval (BI) van 100*(1-2 αi*)% (i=1 voor IA
en i=2 voor FA) voor het verschil (tussen PROTHROMPLEX TOTAL en de actieve
comparator 4F PCC) in het percentage onderzoeksdeelnemers in zowel de Per
Protocol (PP)-set als de mITT set met intraoperatieve effectieve hemostase aan
het einde van de operatie, groter is dan een non-inferioriteitsmarge van 12%.
Superioriteit wordt uitsluitend getoetst in de mITT set na een succesvolle test
van non inferioriteit in deze set, op basis van het feit of de ondergrens van
het
2 zijdig BI van 100*(1 2 αi*)% > 0 is. Het BI voor het verschil in percentage
wordt berekend met behulp van de scoremethodiek van Wilson, met
continuïteitscorrectie. De toetsen op superioriteit zullen verkennend van aard
zijn.
Gezien het feit dat de halfwaardetijd van factor Xa-remmers varieert van 5 tot
15 uur, en op basis van het feit dat bij alle onderzoeksdeelnemers de
concentraties anti-factor Xa boven de aanbevolen neutralisatiedrempel voor
urgente chirurgie liggen binnen 15 uur na het laatste gebruik van factor
Xa-remmers, zal het placebo-responspercentage naar verwachting ongeveer 0%
bedragen binnen het vereiste onderzoeksvenster van 15 uur. Aldus kunnen de
schattingen van de succespercentages voor 4F PCC in de 8 onderzoeken worden
beschouwd als de respectievelijke effectgroottes ten opzichte van placebo (M1).
Berekeningen van de non-inferioriteitsmarge (M2) zijn met behulp van de
vaste-margemethode en de puntschattingsmethode uitgevoerd voor verschillende
scenario's van de fractie van het effect van de standaardbehandeling waarvan
aangenomen wordt dat het met PROTHROMPLEX TOTAL behouden blijft. Er is geen
duidelijk vastgestelde drempelwaarde voor klinisch betekenisvol verschil. Op
basis van klinische beoordeling is behoud van meer dan 85% van het
vermoedelijke verschil tussen standaardbehandeling en placebo een voldoende
conservatieve keuze. Een verschil van 12% in het percentage komt overeen met
behoud van 85% van het effect en is derhalve gekozen. Op een gebied met
beperkte gegevens, waarbij de 8 onderzoeken in de meta-analyse een
weerspiegeling vormden van alles wat door middel van systematisch
literatuuronderzoek was geïdentificeerd, achtte Takeda het passend de marge te
kiezen op basis van de resultaten van de meta-analyse.
Secundaire uitkomstmaten
De analyses van de dichotome secundaire werkzaamheidseindpunten van het
optreden van postoperatieve effectieve hemostase beoordeeld 24 uur na het einde
van de infusie van het onderzoeksmiddel (PROTHROMPLEX TOTAL of de comparator 4F
PCC) op basis van de beoordeling door de chirurg met behulp van de 'Four Point
Intraoperative Hemostatic Efficacy Scale', het optreden van intraoperatieve
effectieve hemostase beoordeeld aan het einde van de operatie/invasieve ingreep
op basis van de beoordeling door de chirurg met behulp van het 'Hemostatic
Efficacy Rating Algorithm', en gebruik van bloedproducten of niet-experimentele
hemostatica voor bloedingscontrole binnen 24 uur na het einde van de infusie
van het onderzoeksmiddel, worden als het primaire eindpunt geanalyseerd als
dichotome variabelen in een non-inferioriteitsopzet. Het BI voor het verschil
in percentage voor elk van deze secundaire eindpunten wordt berekend met behulp
van de scoremethodiek van Wilson, met continuïteitscorrectie. Voor elk van deze
secundaire eindpunten zal non-inferioriteit worden geconcludeerd als de
ondergrens van het BI voor het verschil in percentages hoger is dan de
non-inferioriteitsmarge van 12%. Superioriteit wordt gebaseerd op het feit of
de ondergrens van het BI > 0 is. De toetsen op superioriteit zullen verkennend
van aard zijn. Het niet-dichotome secundaire werkzaamheidseindpunt van het
toegediende aantal eenheden PRBC om binnen 24 uur na het einde van de infusie
van het experimentele product bloedingscontrole te bereiken, wordt geanalyseerd
met behulp van een negatieve binomiale verdeling waarbij verschillende
vormparameters per behandelgroep mogelijk zijn via SAS PROC GLIMMIX. Het BI
voor de verhouding van het aantal eenheden PROTHROMPLEX TOTAL per
onderzoeksdeelnemer per 24 uur ten opzichte van de actieve comparator 4F PCC
wordt gerapporteerd.
Voor de analyses van de secundaire werkzaamheidseindpunten op de tijdpunten
voor de tussentijdse (IA) en definitieve (FA) analyse wordt gebruikgemaakt van
een grafische toetsingsaanpak. Deze aanpak voor meervoudige vergelijkingen
wordt gebruikt om type I-fouten (1 zijdig alfa van 0,025) onder controle te
houden bij het toetsen van de secundaire werkzaamheidseindpunten. De aanpak is
gebaseerd op een Bonferroni-procedure met meerdere toetsen met sequentiële
verwerping om de family-wise error rate (FWER) onder controle te houden.
Achtergrond van het onderzoek
Het gebruik van factor Xa-remmers is sinds de introductie ervan in 2010
drastisch toegenomen, vanwege verschillende voordelen ten opzichte van vitamine
K-antagonisten, waaronder snelle aanvang van werking en eliminatie,
voorspelbare farmacokinetiek, verbeterd veiligheidsprofiel en minder
interacties met voedingsmiddelen en met andere geneesmiddelen. Zoals bij andere
anticoagulantia lopen patiënten die factor Xa-remmers gebruiken echter een
verhoogd risico op het ontwikkelen van ernstige bloedingen en/of kunnen zij te
maken krijgen met een medische noodsituatie waarvoor spoedchirurgie vereist is.
Hoewel gepubliceerde rapporten onderbreking van de factor Xa-remmertherapie
gedurende 1 of 2 dagen suggereren, afhankelijk van het perioperatieve
bloedingsrisico voorafgaand aan electieve chirurgie, is tijdelijke onderbreking
geen haalbare optie bij patiënten die een urgente interventie nodig hebben die
gepaard gaat met een hoog bloedingsrisico.
Tot op heden is er geen goedgekeurd geneesmiddel voor neutralisatie van factor
Xa-remmers ten behoeve van urgente chirurgie. De klinische praktijk voor
neutralisatie van factor Xa-remmers ten behoeve van urgente chirurgie varieert
sterk. In gepubliceerde richtlijnen en richtinggevende rapporten wordt het
gebruik van protrombinecomplexconcentraten (PCC's) voor neutralisatie van
factor Xa-remmers aangeraden wanneer er geen specifiek neutralisatiemiddel voor
factor Xa-remmers voorhanden is.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2022-503012-16-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Evalueren van intraoperatieve werkzaamheid van PROTHROMPLEX TOTAL ten opzichte
van de standaardbehandeling 4F PCC, voor het neutraliseren van antistolling bij
patiënten die directe orale factor Xa-remmers krijgen en bij wie een urgente
operatie/invasieve ingreep nodig is binnen 15 uur na de laatste dosis factor
Xa-remmer of op enig moment daarna als hun specifieke DOAC-gekalibreerde
(apixaban, rivaroxaban of edoxaban) anti-FXa-spiegels > 75 ng/ml waren of
heparine-gekalibreerde anti-FXa-assay niveau van >0,5 IE/ml bij screening.
Onderzoeksopzet
Dit is een fase 3-, multicenter, open-label, adaptief groepssequentieel
non-inferioriteitsonderzoek ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van
PROTHROMPLEX TOTAL in vergelijking met de standaardbehandeling 4F PCC voor het
neutraliseren van antistolling bij patiënten die directe orale factor
Xa-remmers krijgen en bij wie een urgente operatie/invasieve ingreep nodig is
binnen 15 uur na de laatste dosis factor Xa-remmer.
Het onderzoek is opgezet om non-inferioriteit vast te stellen van PROTHROMPLEX
TOTAL ten opzichte van door de onderzoeker toegewezen 4F PCC als onderdeel van
de standaardbehandeling, ten aanzien van de intraoperatieve effectieve
hemostase, zulks op basis van de beoordeling van de chirurg aan het einde van
de operatie/invasieve ingreep. Onderzoeksdeelnemers zullen doorgaans worden
geïdentificeerd op de afdeling Spoedeisende hulp of Chirurgie van deelnemende
ziekenhuizen. Vaststellen of de patiënt wordt behandeld met directe orale
factor Xa-remmers (bijv. apixaban, edoxaban of rivaroxaban) zal gebeuren op
basis van informatie verstrekt door de patiënt, een vertegenwoordiger van de
patiënt (een gezins- of familielid) of door de arts van de patiënt.
De eerste beoordeling van de patiënt vindt plaats wanneer deze zich in een
zorginstelling presenteert ter bevestiging van zijn of haar geschiktheid voor
het onderzoek. Nadat is geconstateerd dat een patiënt in aanmerking komt voor
deelname aan het onderzoek, wordt hem of haar gevraagd geïnformeerde
toestemming te geven. Patiënten worden uitgesloten als het tijdstip van de
laatste dosis factor Xa niet bekend is.
Onderzoeksproduct en/of interventie
De patiënten worden willekeurig (zoals bij het trekken van een lootje) toegewezen aan behandeling met het onderzoeksmiddel of de comparator. De kans dat de patiënten het onderzoeksmiddel krijgen is 1 op de 2 patiënten. Het onderzoeksmiddel of de comparator wordt eenmalig binnen 1 uur vóór de geplande operatie of medische ingreep aan de patiënt gegeven in de vorm van een druppelinfuus in een ader in de arm. Dit wordt een intraveneuze (i.v.) infusie genoemd. Dit is een open-label onderzoek. De apotheker en de arts die de patiënten een anestheticum geeft (een middel om ze te verdoven of te laten slapen tijdens de operatie) weten welke onderzoeksbehandeling deze patiënten krijgen. De chirurg weet echter niet welke onderzoeksbehandeling de patiënten vóór of tijdens de operatie krijgen. Indien nodig kunnen patiënten tijdens de operatie een tweede dosis onderzoeksmiddel krijgen. Binnen 1 uur na afloop van de operatie worden er enkele bepalingen gedaan om te controleren of de onderzoeksbehandeling werkt.
Inschatting van belasting en risico
PROTHROMPLEX TOTAL kan helpen bij het voorkomen van bloedingen, maar zeker is
dat niet.
Patiënten kunnen een allergische reactie krijgen bij gebruik van het
onderzoeksmiddel of andere geneesmiddelen voor de behandeling van hun
aandoening. Allergische reacties zijn ernstig en kunnen levensbedreigend zijn
als ze niet onmiddellijk worden behandeld. Eventuele andere geneesmiddelen die
patiënten gebruiken, kunnen een negatief effect hebben als ze samen met het
onderzoeksmiddel worden gebruikt.
De kans bestaat dat het onderzoeksmiddel niet helpt om het risico van een
patiënt op overmatige bloeding te verlagen, of dat de bloeding verergert.
Patiënten kunnen pijn, bloeding, zwelling of een bloeduitstorting krijgen rond
de ader waaruit het bloed wordt afgenomen. Bij elke bloedafname bestaat er een
kans op infectie. Patiënten kunnen zich duizelig voelen of patiënten kunnen
zich slap voelen. De procedures in dit onderzoek kunnen gepaard gaan met
risico's die op dit moment nog niet bekend zijn.
Publiek
Hayden Ave 95
Lexington MA 02421
US
Wetenschappelijk
Hayden Ave 95
Lexington MA 02421
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. De onderzoeksdeelnemer of wettelijk vertegenwoordiger is bereid een
elektronisch/schriftelijk toestemmingsformulier te ondertekenen.
2. Onderzoeksdeelnemers zijn >= 18 jaar ten tijde van de insluiting.
3. De onderzoeksdeelnemer wordt momenteel behandeld met een orale factor
Xa-remmer
(rivaroxaban, apixaban, edoxaban).
4. Naar de mening van de chirurg vereist het onderwerp dringend
chirurgie/procedure die gepaard gaat met een hoog risico op intraoperatieve
bloeden binnen 15 uur na de laatste dosis Factor Xa-remmer en vereist
een omkeermiddel voor vermoedelijke directe orale Factor Xa-remmer-gerelateerde
coagulopathie. Bij proefpersonen die buiten het venster van 15 uur vallen,
om in aanmerking te komen is bewijs vereist van verhoogde anti-FXa-spiegels in
het plasma met behulp van een van beide
specifieke DOAC-gekalibreerde (apixaban, rivaroxaban of edoxaban) anti-FXa
niveaus van > 75 ng/ml, of heparine-gekalibreerde anti-FXa assay-niveaus van >
0,5
IE/ml bij screening.
5. Vrouwen die kinderen kunnen krijgen moeten voorafgaand aan de insluiting een
gedocumenteerde negatieve zwangerschapstest hebben.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. De onderzoeksdeelnemer heeft, zelfs met de beste beschikbare medische en
chirurgische zorg, een verwachte overleving van minder dan 30 dagen.
2. Recente voorgeschiedenis (binnen 90 dagen voorafgaand aan screening) van
veneuze
trombo-embolie, myocardinfarct (MI), DIC, ischemische beroerte,
voorbijgaande ischemische aanval, ziekenhuisopname voor onstabiele angina
pectoris of
ernstige of kritieke coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infectie.
3. Actieve ernstige bloedingen gedefinieerd als bloedingen die een operatie
vereisen of
transfusie van >2 eenheden PRBC of intracraniale bloeding met de
uitzondering van subacute en chronische subdurale bloedingen met een Glasgow
Comascore (GCS) >= 9
4. Polytrauma waarvoor omkering van Factor Xa-remming alleen niet zou doen
voldoende zijn om hemostase te bereiken.
5. Bekende protrombotische stoornis, waaronder primair
antifosfolipidensyndroom, antitrombine III-deficiëntie, homozygote proteïne
C-deficiëntie, homozygote proteïne S-deficiëntie en homozygote factor V Leiden.
6. Bekende bloedingsstoornis (bijv. bloedplaatjesfunctiestoornis, hemofilie,
ziekte van Von Willebrand of stollingsfactordeficiëntie).
7. Trombocytenaantal < 50.000/µl.
8. Voorgeschiedenis van heparine-geïnduceerde trombocytopenie.
9. Toediening van procoagulantia (bijv. niet-experimentele
protrombinecomplexconcentraten (PCC's), recombinante factor VIIa) of
bloedproducten (transfusie van volbloed, vers ingevroren plasma,
cryoglobulinen, plasmafracties of bloedplaatjes) binnen 7 dagen voorafgaand aan
de insluiting. (Opmerking: toediening van PRBC's voor hemoglobinecorrectie,
tranexaminezuur of aminocapronzuur zijn geen exclusiecriteria).
10. Gepland gebruik van procoagulantia (bijv. vitamine K, niet-experimentele
PCC's, recombinante factor VIIa, tranexaminezuur) of bloedproducten
(transfusie van volbloed, vers ingevroren plasma, cryoglobulinen,
plasmafracties of bloedplaatjes) na de insluiting, maar vóór begin van de
infusie van het experimentele product. (Opmerking: toediening van PRBC's voor
hemoglobinecorrectie tranexamic
zuur of aminocapronzuur zijn geen exclusiecriteria)
11. Toediening van ongefractioneerde heparine binnen 2 uur voor randomisatie of
laagmoleculaire heparine binnen 26 uur voor randomisatie.
12. Overgevoeligheid voor PCC-bestanddelen of een hulpstof van TAK-330.
13. Patiënten met een voorgeschiedenis van bevestigd immunoglobuline A (IgA)
deficiëntie met overgevoeligheidsreactie en antilichamen tegen IgA.
14. Septische shock zoals gedefinieerd door aanhoudende hypotensie die vereist
vasopressoren om de gemiddelde arteriële druk (MAP) >= 65 mmHg te behouden en
met bloedlactaat> 2 mmol ondanks adequate volumereanimatie.
15. Acuut of chronisch leverfalen (levercirrose Child-PUGH score C).
16. Nierfalen waarvoor dialyse nodig is.
17. Elke andere voorwaarde die naar het oordeel van de onderzoeker
het onderwerp een onnodig risico op schade loopt als de proefpersoon zou
deelnemen aan de
studeren.
18. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoek
product of apparaat binnen 30 dagen voorafgaand aan de inschrijving voor de
studie, of gepland
deelname aan een ander klinisch onderzoek met een experimenteel onderzoek
product of apparaat in de loop van dit onderzoek.
19. Het gebruik van PROTHROMPLEX TOTAL als SOC 4F-PCC.
20. Vrouwen die borstvoeding geven op het moment van inschrijving.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2022-503012-16-00 |
| EudraCT | EUCTR2021-004138-12-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT05156983 |
| CCMO | NL81011.056.22 |