Een fase Ib studie naar de veiligheid en farmacokinetiek van BR-003 in patienten die een spondylodese ondergaan

Geïnstrumenteerde operaties aan de wervelkolom behoren tot de meest pijnlijke
medische procedures. Tijdens de operatie, beschadigd de instrumentatie
onvermijdelijk het bot van de wervelkolom en het omringende zachte weefsel. De
buitenste laag van het bot, het botvlies, bevat veel pijnreceptoren,
voornamelijk in de wervelkolom. In de dagen na de operatie aan de wervelkolom
ervaren patiënten veelal een invaliderende pijn die niet voldoende onderdrukt
kan worden met de huidig beschikbare medicatie. Onvoldoende pijnverlichting
belemmert het postoperatieve herstel, verlengd hospitalisatie en verhoogd de
kosten van de gezondheidszorg. Daarnaast is acute postoperatieve pijn een
belangrijke voorspeller voor het ontwikkelen van chronische pijnaandoeningen.
Vanwege deze redenen wordt pijnbehandeling gezien als een integraal deel van
het herstel na een wervelkolom operatie.

Op dit moment zijn systemische opioïden essentieel bij de postoperatieve
pijnbehandeling. Ondanks dat het de sterkst bestaande pijnstillers zijn, zijn
opiaten niet in staat om voldoende pijnverlichting te bieden bij 80% van de
chirurgische patiënten. Opiaten zijn erg verslavend en hebben vele
invaliderende bijwerkingen die het herstel na de operatie vertragen. Chronisch
opiaat gebruik komt veel voor met name na operaties aan de wervelkolom en vormt
hiermee een aanzienlijke last voor de gezondheidszorg. Er is daardoor een grote
onvervulde klinische behoefte aan verbeterde pijnbehandelingen zonder opiaten.
Lokale anesthetica lijken een veelbelovend alternatief. In plaats van dat ze
effect hebben in het hele lichaam worden ze alleen gebruikt voor lokale
pijnverlichting op de specifieke locaties. Gegevens over de veiligheid en
werkzaamheid van lokale anesthetica zijn welbekend en lokale anesthetica worden
veelvuldig gebruikt bij de behandeling van acute postoperatieve pijn na
verschillende procedures. Echter, zelfs voor bupivacaine, het langst werkende
middel in deze medicijnklasse, is de beperkte werkingsduur een belangrijke
beperkende factor. Herhaaldelijke toedieningen in de buurt van het spinale
periost zijn uitdagend, oncomfortabel en ongewenst gezien het risico op
infecties. Hierdoor hebben lokale anesthetica een beperkt toegevoegde waarde in
grote procedures zoals operaties aan de wervelkolom. Er zijn oplossingen nodig
die de pijn lokaal blokkeren gedurende de eerste drie dagen na de operatie,
hierna begint de ergste pijn af te nemen. Als opiaten vervangen kunnen worden
in deze eerste vroege kritieke fase wordt de pijn daarna hanteerbaar met
conventionele orale niet opioïde pijnstillers. Tot dusver hebben formuleringen
met een verlengde afgifte geen superioriteit over hun generieke tegenhangers
aangetoond. Deze nieuwe middelen werken nog steeds voor maar maximaal 24 uur en
blijven niet op de operatielocatie. Om de eerste drie dagen te overbruggen zijn
er verbeterde niet opioïde lokale pijnbehandelingen nodig.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-516338-37-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Deze studie kijkt naar de farmacokinetische parameters en veiligheid van een
behandeling met BR-003 in mensen. BR-003 is een flexibele, ringvormige,
biocompatibele, hydrogel die bupivacaine bevat, een welbekend en goedgekeurd
lokaal anestheticum. BR-003 wordt geplaatst om het schroefdraad van de pedikel
schroef, voordat de schroef geplaatst wordt in de wervelkolom, zonder het
bestaande chirurgische proces te beïnvloeden. Na plaatsing, geeft BR-003 een
gerichte, aanhoudende afgifte van bupivacaine gedurende minimaal 3 dagen
voordat BR-003 volledig oplost in ongeveer 36 weken (gebaseerd op een studie in
schapen).

Primaire doel:
-Het beoordelen van de systemische veiligheid door te bevestigen dat de Cmax
van BR-003, na co-implantatie met pedikelschroeven in de wervelkolom, onder de
toxische grens van 2000 ng/mL blijft.

Secondaire doelen:
-Het onderzoeken van additionele farmacokinetische parameters (Tmax, AUC, T1/2)
- De veiligheid van BR-003 beoordelen
* Incidentie, classificatie en ernst van bijwerkingen
* Resultaten bloedonderzoek
* ECG data
* Wondgenezing
* Vitale functies, neurologische beoordeling
* Radiologische beoordeling

De studie zal uit 2 verschillende cohorten bestaan met 12 patiënten in totaal.
Het hoofddeel van het onderzoek duurt 6 weken en het vervolgdeel van het
onderzoek, dat begint na deze 6 weken, duurt tot 12 maanden na de dag van de
operatie.

Groep 1: de deelnemers in deze groep ondergaan de geplande wervelkolom operatie
waarbij er 4 schroeven met 4x het onderzoeksmiddel (144 mg bupivacaine base in
totaal) worden geplaatst . De data uit het hoofddoel van deze studie verkregen
uit deze eerste groep wordt bekeken door een onafhankelijke
veiligheidscommissie en alleen wanneer het als veilig wordt beschouwd, kan
groep 2 starten.

In Groep 2 ondergaan de deelnemers de geplande wervelkolom operatie waarbij er
6 schroeven met 6x het onderzoeksmiddel (216 mg bupivacaine base in totaal)
worden geplaatst

In beide cohorten zullen de patiënten worden opgenomen op de dag van de
operatie (standaardzorg) en vervolgens gehospitaliseerd t/m dag 4 na de
operatie. Daarna zal de patiënt nog terugkomen naar het ziekenhuis voor een
visite op dag 9, 14, 42. Het vervolgdeel van dit onderzoek bestaat uit 2
telefonische contacten, 3 en 6 maanden na de operatie, en een visite in het
ziekenhuis 12 maanden na de operatie. De dag 9 visite kan eventueel ook bij de
patiënt thuis plaatsvinden. Meer details over de visite handelingen zijn te
vinden in de sectie *Study assessment schedule* in het protocol.

Alle patienten krijgen meerdere BR-003s (36 mg bupivacaine base per BR-003). BR-003 is een geneesmiddel in de vorm van een implantatie matrix (IM) die zorgt voor een langdurige afgifte van bupivacaine voor de behandeling van postoperatieve pijn. BR-003 wordt toegediend tijdens de wervelkolom operatie, mede-geïmplanteerd met een pedikel schroef.

Alle geïncludeerde patiënten zullen een electieve wervelkolom operatie
ondergaan voor een degeneratieve aandoening. Deze chirurgische procedures
hebben een bepaald risicoprofiel die voorafgaand aan de operatie besproken
wordt met de arts/orthopeed. In de preoperatieve fase ondergaan de patiënten
standaard al een screening om de veiligheid te garanderen tijdens de operatie.
Tijdens deze visite kunnen alle activiteiten gerelateerd aan het *screening*
gedeelte van deze studie uitgevoerd worden en op deze manier kan de belasting
van de patiënt met betrekking tot tijdsinvestering en ongemak minimaal worden
gehouden. Gedurende en na de operatie krijgen de patiënten pijnbehandeling
volgens de standaardzorg en additionele monitoring op vitale functies maar ook
op items gerelateerd aan patiënt (on)gemak en waargenomen veranderingen in
welzijn met betrekking tot de operatie. Tijdens deze monitoring activiteiten
zal ook zo veel mogelijk informatie voor de huidige studie verzameld worden om
de belasting en ongemak voor de patiënt minimaal te houden. Voor de metingen
van deze huidige studie die niet verzameld kunnen worden tijdens de
routinematige onderzoeken wordt de belasting en risico*s voor de patiënt als
laag en acceptabel beschouwd. De additionele metingen betreffen: ECG-opnames,
frequente bloedafnames voor farmacokinetiek, 4 bloedchemie afnames, het dragen
van een accelerometer op een been vanaf de dag van de operatie tot aan dag 14,
het eenmalig invullen van een vragenlijst over de pijnbehandeling en drie keer
het invullen van twee vragenlijsten over kwaliteit van leven en het meten in
hoeverre patiënten zichzelf kunnen redden in het dagelijks leven.

De risico*s gerelateerd aan deelname in de huidige studie zijn met name
gerelateerd aan de systemische en lokale effecten van de blootstelling aan
bupivacaine. Voor de verwachte systemische effecten van bupivacaine heeft de
sponsor een uitgebreid onderzoek naar de effecten van de geïmplanteerde BR-003
in een groot diermodel gedaan en hierbij bevonden dat het niveau van
bupivacaine lager is dan de toxische grens. Daarom verwacht de sponsor dat het
risico op bijwerkingen door systemische bupivacaine, inclusief cardiotoxische
en neurotoxische effecten, vele malen lager is. De lokale effecten van
langdurige hoge niveaus van bupivacaine in de operatiewond is ook bestudeerd
door de sponsor in hetzelfde grote diermodel. Potentiële bijwerkingen kunnen
zijn: verstoorde wondgenezing en gecompromitteerde ingroei op het oppervlak
tussen bot en implantaat. De sponsor heeft een zeer lage incidentie van
verstoring in de primaire wondgenezing gevonden en geen verstoringen in de
secondaire wondgenezing.