Onderzoek naar de veiligheid en verdraagbaarheid van XXB750 bij patiënten met hartfalen en een verminderde of licht verminderde ejectiefractie

Hartfalen is een groot probleem voor de volksgezondheid dat wordt gekenmerkt
door aanzienlijke sterfte, frequente ziekenhuisopnames en een slechte kwaliteit
van leven, met een algemene prevalentie die over de hele wereld toeneemt.
Onlangs is aangetoond dat sacubitril-valsartan leidt tot een significante
verbetering van de cardiovasculaire uitkomsten bij patiënten met HFrEF en bij
patiënten met een lager dan normale EF. Behandeling met sacubitril/valsartan
resulteert in een indirecte stimulatie van NPR1 door de circulerende niveaus
van ANP en BNP te verhogen door remming van neprilysine, het enzym dat
verantwoordelijk is voor het afbreken van de NP's. Daarom kan chronische
NPR1-stimulatie een effectieve behandeling zijn voor chronische HFrEF.

XXB750 is een human monoklonaal antilichaam, dat de NPR1 receptor aanzet tot
activiteit. XXB750 bindt selectief op NPR1. Data uit eerdere non-klinische
farmacologische studies, dierstudies en een fase I studie (op dit moment nog
voortdurend) laten zien dat eenmalige dosering XXB750 tot 450 mg s.c. goed
verdragen wordt. Dat gegeven, samen met eerder verkregen bewijs in mensen van
de gunstige effecten van ANP en andere ANP-mimetica bij patiënten met
hartfalen, bieden een wetenschappelijke onderbouwing voor de ontwikkeling van
XXB750 voor chronisch hartfalen.

Zie p.28 van het studieprotocol.

In dit fase Ib onderzoek wordt de veiligheid en verdraagbaarheid van XXB750 bij
patiënten met hartfalen en een verminderde of licht verminderde ejectiefractie
onderzocht.

Dit is een multicenter, gerandomiseerde, sponsor open-label, en voor deelnemer
en onderzoeker geblindeerde, placebo-gecontroleerde studie om de veiligheid en
verdraagbaarheid van een éénmalige subcutane dosis van XXB750 in HFrEF te
onderzoeken. De studie start met een screeningsperiode van 28 dagen om
eligibility te beoordelen. Behandelperiode bestaat uit 2 cohorten.
- Cohort 1: deelnemers met standaardmedicatie ACEi/ARB en bètablokkers, naast
andere standaardmedicatie.
- Cohort 2: deelnemers met standaardmedicatie sacubitril/valsartan en
bètablokkers, naast andere standaardmedicatie.

Ongeveer 24 deelnemers worden gerandomiseerd in 2 cohorten

Cohort 1: in een verhouding van 2:1 (n=12) met éénmalige dosering (sc) XXB750
of placebo. Na een initiële opnameperiode van 7 dagen zullen de deelnemers
gedurende 13 weken na de dosering worden gevolgd voor veiligheid,
verdraagbaarheid en PK tot het einde van het studiebezoek op dag 91.

Cohort 2: in een verhouding van 3:1 (n=12) met drie doseringen (sc) XXB750 of
placebo. Hierbij wordt de patient bij elke dosening 3-4 dagen opgenomen. In
totaal wordt de deelnemers gedurende 17 weken na de dosering worden gevolgd
voor veiligheid, verdraagbaarheid en PK tot het einde van het studiebezoek op
dag 91.

Zie p. 30-33 van het studieprotocol.

XXB750 of placebo s.c.

Dit is de eerste keer dat XXB750 wordt toegediend bij personen met
HFrEF/HFmrEF, daarom is er geen voordeel vastgesteld bij patiënten met
HFrEF/HFmrEF. Er wordt echter aangenomen dat verschillende biologische effecten
van NPR1-agonisme gunstig zijn bij hartfalen, zoals een verbeterde nierfunctie,
diurese, vermindering van de systemische perifere weerstand, antagonisme van
het renine-angiotensinesysteem, modulatie van de sympathische tonus en
myocardspecifieke effecten. Deze effecten kunnen leiden tot een verbetering van
de klinische symptomen van HFrEF/HFmrEF in de loop van het onderzoek na de
eenmalige en meermalige behandelingsinjectie(s). Deze gunstige effecten kunnen
van voorbijgaande aard zijn vanwege de beperkte duur van de doseringregimes in
deze studie. Metingen van HF-symptomen en werkzaamheidsbiomarkers zullen
gedurende deze studie worden gemeten.

Het risico voor deelnemers aan dit onderzoek kan worden geminimaliseerd door
strict te voldoen aan de eligibility criteria en de onderzoeksprocedures strict
te volgen. Ook door nauwgezette klinische monitoring/observatie (incl.
opnameperiode), en sentinel dosering.

Potentiële risico's geïdentificeerd in de niet-klinische toxicologische
onderzoeken:
- Hypotensie en veranderingen in het bloedvolume
- Potentieel risico in verband met immunogeniciteit
- Potentieel risico op overgevoeligheidsreacties
- mogelijk risico op reacties op de injectieplaats

Ongemak bij (slimme) bloedafname.

Belasting door studiebezoeken en de opnameperiode van 7 dagen (cohort 1) of 3
maal een opname periode van 3-4 dagen (cohort 2).

Zie p. 40-41 van het studieprotocol.