Een voor het eerst bij mensen (first-in-human, FIH) onderzoek naar IDRX-42 bij deelnemers met gemetastaseerde en/of niet-reseceerbare gastro-intestinale stromale tumoren (GIST)

Er is een hoge onvervulde medische behoefte aan doeltreffende behandelingen
voor patiënten met imatinib- en andere tyrosinekinaseremmer-resistente GIST,
gedreven door mutatievarianten die niet onder controle worden gebracht met
beschikbare behandelingen. IDRX-42 is zeer actief tegen KIT-mutaties in exonen
11, 13 en 17, met een hoge kinaseselectiviteit en uitstekende metabolische
stabiliteit, doorlaatbaarheid en oplosbaarheid.
IDRX-42 (voorheen M4205, substantiecode MSC2700000A) is een krachtige, zeer
selectieve, oraal toegediende tyrosinekinaseremmer met een kleine molecuul,
gericht op ziektespecifieke oncogene drivers en een reeks klinisch relevante
resistentiemutaties van KIT. IDRX-42 wordt beoordeeld als behandeling voor
patiënten met gemetastaseerde en/of chirurgisch niet-reseceerbare GIST na het
falen van ten minste eerdere behandeling met imatinib. In preklinische
onderzoeken naar IDRX-42 in GIST xenograftmodellen waarin mutaties in exon 11
tot expressie komen, toonde IDRX-42 superieure antitumoractiviteit in
vergelijking met imatinib. In xenograftmodellen waarin secundaire
resistentiemutaties tot expressie komen in KIT exon 13, resulteerde behandeling
met IDRX-42 in sterke en dosisafhankelijke antitumoractiviteit, vergelijkbaar
met de tweedelijns standaardzorg sunitinib.
Soortgelijke resultaten werden waargenomen in een xenograftmodel waarin
secundaire resistentiemutaties tot expressie komen in KIT exon 17.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-514930-19-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Dit onderzoek heeft als doel het beoordelen van IDRX-42 toegediend aan
deelnemers met gemetastaseerde en/of chirurgisch niet-reseceerbare GIST.

Dit is een fase 1/1b, open-label, FIH-onderzoek bij deelnemers met
gemetastaseerde en/of chirurgisch niet-reseceerbare GIST. Het onderzoek naar
IDRX-42 zal worden uitgevoerd bij deelnemers na het falen van ten minste
eerdere behandeling met imatinib in dosisverhoging en -bevestiging (fase 1) en
cohorten 1, 2 en 4 (fase 1b). Deelnemers die behandelingsnaïef zijn
(eerstelijnsbehandeling) en behandeling volgens de zorgstandaard (standard of
care, SOC) weigeren of daarvoor niet geschikt zijn, worden behandeld onder
cohort 3 (fase 1b). Dosisverhoging tussen de doses volgens de aangepaste
Fibonacci-opzet wordt uitgevoerd om DLT*s te beoordelen en de MTD en/of
RP1bD(*s) te bepalen. Cohorten voor het verkennen van deelnemers met
verschillende eerdere behandelingslijnen aan de RP1bD(*s) worden toegevoegd in
fase 1b om het voorlopige antitumoreffect van IDRX-42 te beoordelen en het
veiligheidsprofiel verder te karakteriseren.

Fase 1 dosisverhoging
IDRX-42 dosisverhoging zal een standaard 3 + 3-opzet gebruiken. De startdosis
(dosisniveau [dose level, DL]1) is 120 mg q.d. IDRX-42-capsules. Maximaal 6
deelnemers worden ingeschreven op DL1. Meer dan 3 deelnemers kunnen worden
ingeschreven om ervoor te zorgen dat er minstens 3 DLT-evalueerbare deelnemers
beschikbaar zijn voor analyse. Als geen van de eerste 3 evalueerbare deelnemers
een DLT ervaart tijdens de eerste cyclus (28 dagen), kunnen maximaal 6
deelnemers worden ingeschreven in het volgende DL.
Als 1 DLT wordt waargenomen bij een DL, worden er maximaal 3 extra deelnemers
(in totaal 6 per DL) behandeld op hetzelfde DL. Als er geen extra DLT*s worden
waargenomen, kunnen deelnemers worden ingeschreven voor het volgende DL. Als er
2 of meer DLT*s worden waargenomen bij een DL, dan wordt de MTD gedefinieerd
als het eerder onderzochte DL. Zie hoofdstuk 6.1.1 van het protocol voor
voorgestelde DL*s voor dosisverhoging van IDRX-42. Aanvullende DL*s en cohorten
kunnen worden toegevoegd, afhankelijk van nieuwe veiligheidsgegevens. Tijdens
het dosisverhogingsgedeelte van het onderzoek kunnen geselecteerde DL*s
aangevuld worden met extra deelnemers om extra gegevens over veiligheid,
farmacodynamiek en respons te verkrijgen zodra de beoordelingscommissie voor
veiligheid (Safety Review Committee, SRC) heeft vastgesteld dat de dosis veilig
is. Elke aanvulling van geselecteerde cohorten vereist goedkeuring van de
medische monitor en er zullen in totaal niet meer dan 12 deelnemers worden
ingeschreven in een cohort. Op basis van de beoordeling van de klinische
gegevens en FK-profielen van IDRX-42, kunnen alternatieve schema*s worden
verkend, waaronder tweemaal daagse (b.i.d.) dosering.
Verdere beschrijving van de DLT-evaluatieperiode inclusief DLT-definities is te
vinden in hoofdstuk 6.1.1.2.
Bij afwezigheid van een MTD wordt een maximale geplande dosis vastgesteld. In
deze studie wordt een SRC gebruikt, die alle beschikbare veiligheidsinformatie
zal beoordelen. De SRC is verantwoordelijk voor beslissingen over
dosisverhoging, waaronder of een wachtperiode vereist is voor alle deelnemers
die in een nieuw cohort zijn ingeschreven, of extra deelnemers moeten worden
ingeschreven op een bepaald dosisniveau (wat zou resulteren in > 6 deelnemers),
of dat tussenliggende of extra dosisniveaus moeten worden beoordeeld. De SRC
zal bestaan uit hoofdonderzoekers, de sponsor en medische vertegenwoordigers
van gecontracteerde onderzoeksorganisaties.

Fase 1 dosisbevestiging
Er kunnen extra deelnemers (maximaal ongeveer 30 in totaal) worden toegevoegd
op geselecteerde DL*s om aanvullende veiligheids-, farmacodynamische en
responsgegevens te verkrijgen.
De selectie van het/de DL(*s) voor verder onderzoek wordt geleid door
beschikbare gegevens over veiligheid, FK, farmacodynamiek en
antitumoractiviteit van deelnemers.
De RP1bD(*s) wordt/worden gekozen op basis van een holistische beoordeling door
de SRC van de gegevens over veiligheid, antitumoractiviteit, FK en
farmacodynamiek van fase 1-deelnemers.

Fase 1b verkennende cohorten
Na bepaling van RP1D(*s) in het fase 1-deel van de studie kan fase 1b beginnen
met het beoordelen van de RP1bD(*s) van IDRX-42 bij deelnemers met GIST. Voor
fase 1b van de studie wordt gepland om de voorlopige antitumoractiviteit,
veiligheid en verdraagbaarheid van IDRX-42 verder te beoordelen en het FK- en
farmacodynamisch profiel van IDRX-42 te karakteriseren bij deelnemers met
gemetastaseerde en/of niet-reseceerbare GIST. Inschrijving in 4 verkennende
cohorten kan gelijktijdig plaatsvinden voor elk van de volgende
deelnemerspopulaties. Als twee doses worden verkend in fase 1b, kan
randomisatie van 1:1 worden gebruikt om de dosis binnen elk cohort toe te
wijzen:
Cohort 1: Gemetastaseerde en/of operatief niet-reseceerbare GIST-deelnemers die
progressie hebben vertoond met alleen imatinib (tweedelijnsbehandeling) en
andere behandelingen volgens de zorgstandaard (standard of care, SOC) hebben
geweigerd of daar niet geschikt voor zijn
Cohort 2: Gemetastaseerde en/of operatief niet-reseceerbare GIST-deelnemers die
progressie hebben vertoond op zowel imatinib als sunitinib
(derdelijnsbehandeling) of progressie hebben vertoond op imatinib, sunitinib en
een bijkomend middel (d.w.z. regorafenib of ripretinib)
(vierdelijnsbehandeling), of progressie bij imatinib, sunitinib, regorafenib en
ripretinib (vijfdelijnsbehandeling of hoger)
Cohort 3 Alleen van toepassing in de VS, het VK, China en Zuid-Korea:
Gemetastaseerde en/of operatief niet-reseceerbare GIST-deelnemers die
behandelingsnaïef zijn (eerstelijnsbehandeling) en andere behandeling volgens
de zorgstandaard (SOC) weigeren of daar niet geschikt voor zijn
Cohort 4: Deelnemers die voldoen aan dezelfde criteria als voor cohort 2
(derdelijns of hoger) en ook eerdere behandeling hebben gehad met
studiemiddelen (NB003 of THE-630 of een behandelingslijn met bezuclastinib in
combinatie met sunitinib
IDRX-42 wordt toegediend tot ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit,
overlijden, intrekking van toestemming door de deelnemer, beslissing van de
onderzoeker om de behandeling stop te zetten, beslissing van de sponsor om de
studie te beëindigen of andere in het protocol gespecificeerde reden voor
stopzetting van de studiebehandeling.

Aanbevolen richtlijnen voor dosisaanpassing
Richtlijnen voor dosisaanpassing voor IDRX-42-gerelateerde toxiciteit zijn
samengevat in tabel 6 in het protocol. Afwijking van deze richtlijnen moet
worden besproken met de medische monitor van het onderzoek.

Responsbeoordelingen
Het primaire eindpunt voor werkzaamheidsbeoordeling in fase 1 is ORR, bepaald
a.d.h.v. beoordelingen van respons door de onderzoeker volgens de mRECIST v1.1
responscriteria (Demetri 2013) op basis van beeldvormingsscans, uitgevoerd op
de tijdstippen beschreven in het schema van beoordelingen (tabel 1).
Aanvullende eindpunten voor de werkzaamheidsbeoordeling in fase 1 omvatten PFS,
TTR en DOR. Het primaire eindpunt voor werkzaamheid in fase 1 is ORR, bepaald
a.d.h.v. beoordelingen van respons door onafhankelijke beoordeling volgens de
mRECIST v1.1 criteria (Demetri 2013) op basis van beeldvormingsscans,
uitgevoerd op de tijdstippen beschreven in het schema van beoordelingen (tabel
1). Aanvullende eindpunten voor de werkzaamheidsbeoordeling in fase 1b omvatten
PFS, CBR, TTR en DOR.
Responsbeoordelingen worden uitgevoerd op C2D1, C3D1, C5D1 en daarna om de 2
cycli.

Veiligheidsbeoordelingen
De veiligheid wordt beoordeeld aan de hand van bijwerkingen (adverse events,
AE*s), lichamelijke onderzoeken, vitale functies, hematologie- en
chemielaboratoriumwaarden en elektrocardiogrammen (ecg*s). AE*s worden
gecodeerd met behulp van de nieuwste versie van het Medical Dictionary for
Regulatory Activities (MedDRA) die beschikbaar is op het moment dat de database
wordt aangemaakt en worden beoordeeld volgens de National Cancer Institute
Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI CTCAE)

IDRX-42 zal dagelijks oraal worden toegediend in continue cycli van 28 dagen in zowel fase 1 als fase 1b van dit onderzoek.

De primaire therapie voor patiënten met reseceerbare of potentieel reseceerbare
GIST is chirurgie. Recidief komt echter voor bij meer dan de helft van de
patiënten met een reseceerbare ziekte. Voor de meeste patiënten met
gemetastaseerde en/of chirurgisch inoperabele GIST vertoont
eerstelijnsbehandeling met imatinib een beperkte effectiviteit. Vaak leiden
secundaire mutaties tot resistentie tegen geneesmiddelen, waardoor behandeling
met tweede-, derde- en vierdelijnstherapieën nodig is, zoals respectievelijk
sunitinib, regorafenib en ripretinib. Heterogene activerende mutaties die
resistent zijn tegen bestaande kinaseremmers, beperken het klinische voordeel
van deze therapieën. Er blijft dus een grote onvervulde behoefte aan een
effectieve behandeling voor gemetastaseerde of inoperabele GIST.
Op basis van de resultaten van de toxicologische onderzoeken omvat IDRX-42 een
niet-klinisch veiligheidsprofiel dat geschikt is voor de behandeling van
patiënten die lijden aan levensbedreigende maligniteiten.
Toxiciteitsonderzoeken met herhaalde dosering hebben aangetoond dat de
belangrijkste doelorganen van toxiciteit het hematopoëtische systeem, de
mannelijke voortplantingsorganen en de lever zijn. Dit zijn bekende effecten
voor de geneesmiddelklasse van KIT-remmers en zijn waargenomen met momenteel
beschikbare KIT-remmers. Er werden geen aanwijzingen voor fototoxiciteit van
IDRX-42 waargenomen en het genotoxisch risico van IDRX-42 wordt als laag
beschouwd. Metabolisme is de belangrijkste eliminatieroute voorafgaand aan
excretie en, belangrijker nog, er werden geen voor de mens specifieke
metabolieten geïdentificeerd na in vitro metabolismebeoordelingen in
hepatocyten tussen soorten.
Aanbevelingen tijdens klinisch gebruik omvatten de monitoring van de
belangrijkste doelorganen van toxiciteit die is bepaald in algemene
toxiciteitstesten, inclusief standaard hematologische monitoring met volledige
bloedtellingen en monitoring van leverenzymen. Aangezien er geen formele
gegevens beschikbaar zijn over reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit, wordt
strikt gebruik van anticonceptiva voor mannelijke deelnemers in behandeling en
voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd als verplicht beschouwd.
Over het algemeen ondersteunt het niet-klinische profiel de evaluatie van
IDRX-42 bij deelnemers met gemetastaseerde en/of chirurgisch inoperabele GIST,
een levensbedreigende aandoening met een hoge onvervulde behoefte met de MRSD
voor de FIH-studie van 120 mg/dag (paragraaf 4.3.2 ).