Een fase 2/3-studie naar de werkzaamheid en veiligheid van unesbuline bij niet-reseceerbaar of gemetastaseerd, recidiverend of refractair leiomyosarcoom

Leiomyosarcoom is een zeldzame vorm van kanker die ontstaat uit het zachte
weefsel van het lichaam. Het verspreidt zich via de bloedbaan en kan veel
lichaamsdelen aantasten, waaronder: de longen, lever, bloedvaten of andere
zachte weefsels in het lichaam. Leiomyosarcoom wordt meestal gevonden in de
buik of baarmoeder. Soms kan leiomyosarcoom operatief worden verwijderd.
Wanneer leiomyosarcoom zich echter naar meerdere delen van het lichaam heeft
verspreid of zich op een locatie bevindt waar chirurgie niet mogelijk is,
worden patiënten behandeld met chemotherapie of andere soorten medicijnen die
bedoeld zijn om de ziekte te verkleinen of te stabiliseren.

Doelstellingen:

Primair:
• Progressievrije overleving (progression-free survival, PFS) van unesbuline
plus dacarbazine (DTIC) versus placebo plus DTIC

Secundair:
Werkzaamheid:
• Algehele overleving (overall survival, OS) van proefpersonen behandeld met
unesbuline plus DTIC versus placebo plus DTIC
• Antitumoractiviteit van unesbuline plus DTIC versus placebo plus DTIC
Veiligheid:
• Veiligheid en verdraagbaarheid van unesbuline plus DTIC versus placebo plus
DTIC
Verkennend:
Werkzaamheid:
• Evaluatie van de antitumoractiviteit van unesbuline plus DTIC versus placebo
plus DTIC bij proefpersonen met ten minste 4 eerdere behandelingslijnen
Farmacokinetiek (pharmacokinetics, PK):
• Evaluatie van de PK van unesbuline in aanwezigheid van DTIC bij proefpersonen
met leiomyosarcoom (LMS)
• Evaluatie van de PK van DTIC/5-amino-imidazool-4-carboxamide (AIC) alleen en
in aanwezigheid van unesbuline bij proefpersonen met LMS
Door de patiënt gemelde uitkomsten (patient-reported outcomes, PRO's):
• Vergelijken van het effect van unesbuline plus DTIC versus placebo plus DTIC
op PRO's, waaronder beoordelingen van de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van
leven (health-related quality-of-life, HRQoL)
Biomarkers:
• Meting van het genotype van de tumoren van de proefpersonen, beoordeeld door
bloedafname, bij baseline en na behandeling

Dit is een internationale, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde, fase 2/3-studie om de veiligheid en werkzaamheid van
unesbuline plus DTIC versus placebo plus DTIC te vergelijken bij proefpersonen
met niet-reseceerbaar of metastatisch, recidiverend of refractair LMS die ten
minste 1 eerdere lijn systemische therapie hebben gekregen. Proefpersonen die
hiervoor in aanmerking komen, worden 2:1 gerandomiseerd (unesbuline plus
DTIC:placebo plus DTIC) naar een van de volgende behandelingsgroepen:
• Unesbuline plus DTIC: Unesbuline 300 mg zal tweemaal per week (b.i.w.) p.o.
worden toegediend in elke behandelingscyclus van 3 weken. DTIC 1000 mg/m2 zal
eenmaal per 21 dagen (q21d) i.v. worden toegediend.
• Placebo plus DTIC: Overeenkomende placebo zal p.o. b.i.w. worden toegediend
in elke behandelingscyclus van 3 weken. DTIC 1000 mg/m2 zal i.v. q21d worden
toegediend.
Randomisatie: Ongeveer 345 (300 proefpersonen met 1 tot 3 eerdere lijnen
systemische therapie voor de primaire analyse en 45 proefpersonen met ten
minste 4 eerdere lijnen systemische therapie voor de verkennende analyse)
Stratificatie: Voor ongeveer 300 proefpersonen met 1 tot 3 eerdere
behandelingslijnen zal de randomisatie als volgt worden gestratificeerd:
• Aantal eerdere systemische therapiee*n (1 of >1)
• ECOG-PS-score (0 of 1)
• Histologisch tumortype (uterien versus niet-uterien LMS)
Vijfenveertig proefpersonen met ten minste 4 eerdere behandelingslijnen zullen
worden gerandomiseerd en als volgt worden gestratificeerd:
• ECOG-PS-score (0 of 1)
• Histologisch tumortype (uterien versus niet-uterien LMS)
Een behandelingscyclus duurt 21 dagen. DTIC zal worden toegediend op dag 1 van
elke behandelingscyclus van 3 weken. Unesbuline/placebotabletten zullen worden
toegediend op dag 2 en 5 van week 1 en op dag 1 en 4 van week 2 en 3 van elke
behandelingscyclus van 3 weken (opmerking: de aanbevolen duur tussen 2 doses
unesbuline/placebo is ongeveer 72 uur). ongeveer 12 gerandomiseerde
proefpersonen zullen worden beoordeeld op PK van unesbuline, DTIC en AIC (een
inactief metaboliet van DTIC). Voor cyclus 1 en 3 zal op dag 1 uitgebreide
PK-staalafname plaatsvinden voor DTIC en AIC, en op dag 2 voor unesbuline. Het
doel is dat ongeveer 7 op PK evalueerbare proefpersonen in de unesbulinegroep
cyclus 3 voltooien. Voor cyclus 2 en 4 zal op dag 1 beperkte PK-staalafname
plaatsvinden voor DTIC en AIC.
Alle proefpersonen zullen worden behandeld totdat er aanwijzingen zijn voor
ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit, of totdat er aan andere criteria
voor terugtrekking wordt voldaan. Overstappen is niet toegestaan.
Er is een onafhankelijk Data Monitoring Committee (DMC) opgericht, die de
veiligheidsgegevens zal beoordelen volgens het DMC-charter. Daarnaast zal één
tussentijdse werkzaamheidsanalyse worden uitgevoerd (door een externe
leverancier) en beoordeeld worden door de DMC. Op basis van de resultaten van
de tussentijdse analyse zal het DMC aanbevelingen doen om het onderzoek voort
te zetten of te stoppen. Het DMC Charter (apart document) en het DMC
Statistical Analysis Plan (SAP) zullen gedetailleerde richtlijnen geven voor
het uitvoeren van deze tussentijdse analyses.
Dosiswijzigingen/stopcriteria: Indien behandelingsgerelateerde toxiciteiten
worden waargenomen, is een stapsgewijze verlaging van de dosis DTIC toegestaan,
te beginnen met de startdosis van 1000 mg/m2 tot 850 mg/m2, gevolgd door 700
mg/m2, 600 mg/m2 en 500 mg/m2. De volgende richtlijnen moeten in acht worden
genomen:
• Indien een proefpersoon een dosisvermindering van DTIC tot minder dan 500
mg/m2 nodig heeft, moet DTIC worden gestaakt.
• De proefpersonen moeten alle nodige ondersteunende zorg krijgen, waaronder
bloedproducten, bloedplaatjestransfusies, anti-emetica en antibiotica, terwijl
zij in deze studie worden behandeld.
• Het gebruik van granulocyt-koloniestimulerende factor (bv. pegfilgrastim) en
erytropoe*tine- of trombopoe*tine-stimulerende middelen is toegestaan volgens
het gebruik van de instelling.
Dosisverlaging van unesbuline/placebo is niet toegestaan. Richtlijnen voor de
dosering van unesbuline/placebo wanneer behandelingsgerelateerde toxiciteiten
voortduren na de stapsgewijze vermindering van DTIC worden beschreven in het
protocol.

Experimenteel product, dosering en wijze van toediening: Unesbuline-tabletten voor orale toediening zullen worden verstrekt in sterktes van 50 en 200 mg. Proefpersonen zullen worden behandeld met unesbuline 300 mg p.o. b.i.w. in combinatie met DTIC i.v. toegediend q21d. Een behandelingscyclus duurt 21 dagen. Unesbuline moet worden toegediend op dag 2 en dag 5 van week 1 en op dag 1 en dag 4 van week 2 en 3. Overeenkomende placebotabletten zullen worden verstrekt en moeten volgens hetzelfde schema als voor unesbuline worden toegediend. Op basis van de resultaten van een voedseleffectbeoordeling in het lopende fase 1b-onderzoek PTC596-ONC-007-LMS, wordt aanbevolen unesbuline/placebo met voedsel in te nemen. Duur van de behandeling: De behandeling zal voor elke proefpersoon worden voortgezet totdat er sprake is van ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit, of een van de volgende redenen: intrekking van toestemming door de proefpersoon, zwangerschap, significante niet-naleving, terugtrekking door de onderzoeker, of beëindiging van de studie door de opdrachtgever of regelgevende instantie. Referentietherapie, dosering en wijze van toediening: DTIC voor injectie in een concentratie van 200 mg/flacon zal (door het studiecentrum of de opdrachtgever) worden verstrekt en zal worden gereconstitueerd met 19,7 ml steriel water voor injectie, USP. De reconstitutiestap kan worden gewijzigd op basis van het beleid van de instelling en/of de beschikbaarheid van een injectieflacon met een specifieke sterkte om een resulterende DTIC-oplossing van 10 mg/ml te verkrijgen. De resulterende oplossing bevat 10 mg/ml DTIC met een pH van 3,0 tot 4,0. De berekende dosis van de resulterende oplossing wordt in een injectiespuit opgezogen. De gereconstitueerde oplossing wordt verder verdund met 5% dextrose voor injectie, USP of 0,9% natriumchloride voor injectie en toegediend als een i.v. infuus gedurende 1 uur ± 30 minuten. Binnen 30 minuten vóór de toediening van DTIC wordt de volgende premedicatie aanbevolen: fosaprepitant 150 mg i.v. eenmaal, dexamethason 20 mg p.o. eenmaal en ondansetron 16 mg p.o. eenmaal. Premedicatie volgens het gebruik van de instelling is toegestaan. Placebotabletten zullen worden geleverd en op geblindeerde wijze worden toegediend aan proefpersonen b.i.w. in combinatie met DTIC volgens hetzelfde toedieningsschema als voor unesbuline.

Deelname aan het onderzoek kan voor- en nadelen hebben.
Deelname aan het onderzoek kan al dan niet direct medisch voordeel opleveren
voor de patiënt, dat is niet zeker. Een eerdere studie naar leiomyosarcoom
wordt momenteel uitgevoerd en voorlopige gegevens suggereren dat het medicijn
gunstig kan zijn voor de patiënt en dat het medicijn verdraagbaar is. Het is te
hopen dat deze studie aanvullend bewijs kan leveren dat unesbuline patiënten
met gevorderd leiosarcoom helpt. Bovendien is het te hopen dat de informatie
die uit deze studie wordt verkregen, in de toekomst ten goede zal komen aan
andere patiënten met deze ziekte.
Het leiomyosarcoom van de patiënt kan op elk moment tijdens deze studie
terugkomen of verergeren.

Deelname aan het onderzoek kan de volgende nadelen hebben:
- de patiënt kan last krijgen van bijwerkingen of bijwerkingen van unesbuline
of dacarbazine, zoals beschreven in rubriek 6.
- Deelname aan het onderzoek kost de patiënt extra tijd.
- de patiënt dient zich te houden aan de studieafspraken.
- Er kan enig ongemak zijn van de metingen tijdens het onderzoek. Bijvoorbeeld:
het afnemen van een bloedmonster kan een beetje pijnlijk zijn. Of de patiënt
kan daardoor een blauwe plek krijgen. Soms voelen mensen zich ongemakkelijk op
het moment van de bloedafname. Er is een klein potentieel risico op een
hematoom, een kleine verzameling bloed buiten het bloedvat. Deze zwelling
verdwijnt over het algemeen spontaan binnen een paar dagen. Soms voelen mensen
zich licht in het hoofd of vallen ze flauw. Er is ook een klein risico op
infectie wanneer bloed wordt afgenomen.