Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-512639-58-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. __________________________PRIMAIRE DOELSTELLINGENVoor deel 1 en 2: beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Diverse en niet plaatsgespecif. neoplasmata, maligne en niet-gespecif.
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
_____________________
PRIMAIRE EINDPUNTEN
• Optreden van ongewenste voorvallen die zich tijdens de behandeling voordoen
(treatment-emergent adverse events, TEAE's) waaronder TEAE's van graad 3 of
hoger, ernstige TEAE's of dodelijke TEAE's, gerangschikt naar causaal verband
met de onderzoeksbehandeling.
• Plaatsvinden van dosisverlagingen en staken van BNT142 vanwege TEAE's.
• Optreden van DLT's tijdens de periode voor beoordeling van DLT's
• Het percentage objectieve respons (objective response rate, ORR) wordt
gedefinieerd als het percentage patiënten bij wie de beste algehele respons
bestaat uit een bevestigde complete respons (CR) of een partiële respons (PR)
volgens RECIST 1.1, en volgens de criteria van de GCIG aan de hand van onder
andere RECIST 1.1 en CA 125 voor de populatie met ovariumkanker.
Secundaire uitkomstmaten
________________________
SECUNDAIRE EINDPUNTEN
• PK-parameters, onder andere, maar niet beperkt tot AUC, CL en Vd, Cmax, tmax,
Cdal, Cmin.
• De ORR (alleen deel 1; dit is een primair eindpunt voor deel 2) wordt
gedefinieerd als het percentage patiënten bij wie de beste algehele respons
bestaat uit een CR of een PR, volgens RECIST 1.1.
• De mate van ziektebeheersing (disease control rate, DCR) wordt gedefinieerd
als het percentage patiënten bij wie de beste algehele respons bestaat uit een
CR of een PR of stabiele ziekte (stable disease, SD) (volgens RECIST 1.1 (en
volgens de criteria van de GCIG voor patiënten met ovariumkanker), waarbij de
beoordeling op SD ten minste 6 weken na de eerste dosis is).
• De duur van de respons (duration of response, DOR) wordt gedefinieerd als de
tijd vanaf de eerste objectieve respons (CR of PR conform RECIST 1.1) tot het
eerste optreden van objectieve progressie van de tumor (progressieve ziekte
conform RECIST 1.1) of overlijden door welke oorzaak dan ook, al naar gelang
wat zich het eerst voordoet.
Achtergrond van het onderzoek
Voor patiënten met gerecidiveerde of refractaire, gevorderde solide tumoren
blijven de uitkomsten van de standaardbehandeling slecht. Tot de
behandelingsmogelijkheden behoren verdere palliatieve chemotherapie (met de
mogelijkheid dat deze therapie na eerdere, herhaalde blootstelling aan
cytotoxische stoffen minder goed wordt verdragen), goede ondersteunende zorg en
experimentele behandelingen zonder bewezen toegevoegde waarde. De behandeling
bij deze patiëntengroep is niet curatief en de verwachte totale overleving (OS)
is enkele maanden. Daarom blijft er voor patiënten met verschillende soorten
kanker in de gerecidiveerde of de refractaire gevorderde fase van de ziekte een
sterke behoefte aan nieuwe behandelingsmogelijkheden bestaan en een nieuwe,
gerichte therapie tegen het oncofoetale antigeen CLDN6 zou zo*n
behandelingsmogelijkheid kunnen zijn.
Hiervoor heeft de opdrachtgever BNT142 ontwikkeld, een experimenteel
therapeuticum dat is gericht tegen CLDN6 en is gebaseerd op het
RiboMab-platform. Er zijn momenteel geen goedgekeurde therapieën tegen kanker
die tegen CLDN6 zijn gericht. Preklinische experimenten met BNT142 laten zien
dat het door BNT142 (CCI)
Het meest geslaagde voorbeeld van de uiteenlopende vormen van (CCI)
antilichamen die zijn onderzocht (Garber 2014), is blinatumomab (BLINCYTO®),
een anti-CD19/anti-CD3 bi-(scFv)2, die is goedgekeurd voor de behandeling van
gerecidiveerde/refractaire B-cel-precursor acute lymfocytische leukemie
(Goebeler and Bargou 2020). Bij scFvs (single-chain variable
fragment)-antilichamen doen zich echter productieproblemen voor, waaronder
slechte oplosbaarheid en stabiliteit, de neiging tot vorming van aggregaten en
een grote variatie in grootte- en onzuiverheidsprofielen.
Een belangrijk aspect hierbij is dat de serum-halfwaardetijd van deze
antilichamen kort is vanwege het ontbreken van het Fc (constant
fragment)-gedeelte, zodat er infusiepompen nodig zijn voor continue toediening
(Garber 2014). Preklinische gegevens wijzen op een gunstig FK-profiel voor
BNT142, met een langdurige blootstelling aan het gecodeerde RiboMabXXX en een
krachtige antitumoractiviteit bij muizen waarin menselijke tumoren zijn
geïmplanteerd, zodat de mogelijkheid bestaat dat deze beperkingen bij BNT142
worden omzeild.
Het hoofddoel van deel 1 (dosisescalatie), de fase 1-dosisescalatie, is
bepaling van de MAD (hoogste toegediende dosering) of MTD (hoogste verdragen
dosering) en de RP2D (voor fase 2 aanbevolen dosering), met daarnaast
beoordeling van de veiligheid, FK, FD en de voorlopige werkzaamheidsgegevens
voor BNT142. De RP2D van BNT142 wordt vervolgens verder getest in deel 2
(uitbreiding), het fase 2a-uitbreidingsdeel van het onderzoek, om de voorlopige
werkzaamheidssignalen te onderzoeken in drie cohorten van patiënten met
gevorderde solide tumoren. Om voor onderzoeksdeelname in aanmerking te komen,
is CLDN6-expressie in de tumor van de patiënt vereist, zodat de
onderzoekspopulaties meer patiënten zullen bevatten met een grotere kans op
baat bij BNT142 en zodat patiënten zonder expressie van het tumordoelwit worden
uitgesloten.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-512639-58-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
__________________________
PRIMAIRE DOELSTELLINGEN
Voor deel 1 en 2: beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van BNT142
voor alle onderzochte dosisniveaus.
Voor deel 1: vaststellen van de maximale toe te dienen dosis (maximum
administered dose, MAD) of maximale verdragen dosis (maximum tolerated dose,
MTD)/aanbevolen dosis voor fase 2 (recommended Phase 2 dose, RP2D) voor BNT142
op basis van het optreden van dosisbeperkende toxiciteiten (dose-limiting
toxicities, DLT's) aan de hand van de volgende definities:
• De MTD wordt gedefinieerd als de hoogste verdragen dosis waarbij zich bij
minder dan 1/3 van de patiënten een DLT voordoet. De MAD wordt gedefinieerd als
de hoogste toegediende dosis, waarbij alle dosisniveaus tijdens de
dosisescalatie verdragen werden.
• De RP2D zal worden vastgesteld op basis van een geïntegreerde beoordeling van
de veiligheid, verdraagbaarheid, het klinisch voordeel, en gegevens betreffende
de farmacokinetiek (PK) en farmacodynamiek (PD) van alle onderzochte
dosisniveaus.
Voor deel 2: beoordelen van de antitumoractiviteit van BNT142 volgens de
Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 en voor patiënten met
ovariumkanker volgens de definities voor de respons en progressie bij klinisch
onderzoek bij mensen met ovariumkanker aan de hand van onder andere RECIST 1.1
en de tumormarker 'cancer antigen 125' (CA 125) conform de criteria van de
Gynecological Cancer Intergroup (GCIG).
_____________________________
SECUNDAIRE DOELSTELLINGEN
Voor deel 1: karakteriseren van het PK profiel van het door BNT142 gecodeerde
eiwit RiboMabXXX
Voor deel 1 en 2: beoordelen van de antitumoractiviteit van BNT142 volgens
RECIST 1.1, en voor patiënten met ovariumkanker volgens de definities voor de
respons en progressie bij klinisch onderzoek bij mensen met ovariumkanker aan
de hand van onder andere RECIST 1.1 en cancer antigen 125 (CA 125) conform de
criteria van de Gynecological Cancer Intergroup (GCIG).
Onderzoeksopzet
Dit onderzoek is een open label, multicenter, fase 1/2-dosisescalatieonderzoek
naar de veiligheid en PK van BNT142 gevolgd door cohorten met dosisuitbreiding
bij patiënten met CLDN6 positieve gevorderde solide tumoren.
Onderzoeksproduct en/of interventie
De onderzoeksbehandeling bestaat uit BNT142; dit is een LNP-formulering van een mengsel van (CCI) BNT142 zal worden toegediend in tot tien of meer dosisniveaus (CCI) (CCI)
Inschatting van belasting en risico
________________________________________________________________________________
______________________
De risicobeoordeling wordt in onderdeel 2.3.1 van het protocol behandeld.
Hieronder wordt daar een samenvatting van gegeven:
Er is nog geen ervaring met BNT142 bij mensen, daarom zijn er op dit moment nog
geen risico*s bij mensen vastgesteld.
Aangezien in dit onderzoek naar BNT142-01 voor het eerst een dosering van
BNT142-01 bij mensen (FIH-dosering) wordt getest, worden alle
voorzorgsmaatregelen genomen die zijn geïndiceerd bij het testen van een
systemisch werkzame stof in een onderzoek dat voor het eerst bij mensen wordt
uitgevoerd (FIH-onderzoek), waaronder selectie van een patiëntenpopulatie met
een sterke medische behoefte. Er wordt een tussenperiode van minimaal 14 dagen
voor de eerste, tweede en derde patiënt gehanteerd en een tussenperiode van 3
dagen voor de andere patiënten in de eerste twee dosiscohorten. (CCI) Het
onderzoek wordt uitgevoerd in centra die ervaring hebben met FIH-onderzoeken,
en de procedures in verband met het onderzoek worden alleen door
gekwalificeerde artsen en getrainde verpleegkundigen uitgevoerd. De
opdrachtgever zal de onderzoekers ook voorbereiden en trainen als het gaat om
nauwlettende controle van patiënten, situaties waarin de dosering bij patiënten
dient te worden uitgesteld of verlaagd of situaties waarin patiënten uit het
onderzoek dienen te worden teruggetrokken op basis van ongewenste voorvallen
(AE*s) die bij BNT142 kunnen optreden. Verder worden de veiligheidsgegevens
regelmatig door de opdrachtgever en de Wetenschappelijke Toetsingscommissie
(WTC) beoordeeld om mogelijke veiligheidsproblemen vast te stellen en te
evalueren. Alle patiënten die in dit onderzoek worden opgenomen, worden
gecontroleerd door gekwalificeerde medische professionals die medische zorg
zullen verlenen en vanuit veiligheidsoogpunt de respons van de patiënten op het
onderzoeksgeneesmiddel zullen evalueren.
Bovendien heeft de opdrachtgever een risicobeoordeling op basis van
niet-klinische gegevens uitgevoerd om risico*s die specifiek zijn voor BNT142
vast te stellen en te beoordelen, waarbij het gaat om risico*s die samenhangen
met het getranslateerde eiwit, d.w.z. RiboMabXXX, of met het LNP-geformuleerde
RNA. Hierbij zijn in het bijzonder de volgende gegevensbronnen gebruikt:
(i) in-vitrobeoordelingen van de bindingsspecificiteit en T-celactivering door
RiboMabXXX;
(ii) op het RNA-LNP-platform gebaseerde in-vitro- en in-vivo-onderzoeken naar
toxiciteit/verdraagbaarheid;
(iii) niet-klinische en klinische literatuurgegevens die zijn gepubliceerd over
vergelijkbare stoffen die nog in ontwikkeling zijn of reeds zijn goedgekeurd.
Bij deze groep stoffen gaat het om geneesmiddelen in dezelfde
geneesmiddelenklasse (therapieën op basis van RNA), geneesmiddelen met een
vergelijkbare formulering (bijv. LNP) en geneesmiddelen die vergelijkbaar zijn
met het getranslateerde eiwit (CCI) of hetzelfde doelantigeen hebben (bijv.
antilichamen en ook cellulaire therapieën die tegen CLDN6 zijn gericht).
...
Samenvattend kan worden gesteld dat de niet-klinische gegevens en de
literatuurgegevens die tot nu toe zijn verzameld, niet wijzen op mogelijke
onaanvaardbare toxiciteit die in de klinische setting niet kan worden beperkt
of behandeld.
___________________________________________________________________________
De beoordeling van de toegevoegde waarde wordt in rubriek 2.3.2 van het
protocol behandeld:
Zoals in rubriek 2.2 is samengevat, geven de slechte behandelingsuitkomsten bij
patiënten met gevorderde solide tumoren blijk van een onvervulde medische
behoefte aan effectievere therapieën. Preklinische in-vivo- en in-vitrogegevens
wijzen op een sterke antitumoractiviteit van BNT142 tegen tumorcellen met
CLDN6-expressie. In dit onderzoek worden de veiligheid, FD, FK en voorlopige
werkzaamheid van BNT142 vastgesteld bij gerecidiveerde of refractaire,
gevorderde solide CLDN6-positieve tumoren. Vervolgens dienen deze gegevens als
basis voor verdere onderzoeken en zo uiteindelijk als ondersteuning voor
ontwikkeling van nieuwe gerichte therapie tegen het oncofoetale antigeen CLDN6,
wat een nieuwe behandelingsmogelijkheid kan betekenen voor kankerpatiënten.
________________________________________________________________________________
________
De algemene conclusie betreffende de baten-risicobalans wordt in onderdeel
2.3.3 van het protocol behandeld:
Als rekening wordt gehouden met de maatregelen die worden genomen om het risico
voor patiënten die aan dit onderzoek deelnemen tot een minimum te beperken,
worden de mogelijke risico*s die in verband met BNT142 zijn vastgesteld,
gerechtvaardigd door de mogelijke voordelen voor patiënten met gevorderde of
gemetastaseerde solide tumoren.
Aanvullende informatie is beschikbaar in de BNT142-brochure voor onderzoekers.
Publiek
An der Goldgrube 12
Mainz 55131
DE
Wetenschappelijk
An der Goldgrube 12
Mainz 55131
DE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Voor beide delen:
• histologische of cytologische documentatie, via een pathologisch verslag, van
een solide tumor die gemetastaseerd of niet reseceerbaar is;
• CLDN6-positief tumormonster volgens centrale laboratorium beoordeling door
middel van een gevalideerd IHC-assay (CCI) op in formaline gefixeerd, in
paraffine ingebed (FFPE) neoplastisch weefsel of op vers weefsel als er geen
gearchiveerd weefsel beschikbaar is. Als er gearchiveerde monsters beschikbaar
zijn die op verschillende momenten zijn genomen, verdient het meest recente de
voorkeur;
(CCI)
• meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 (meetbaar conform RECIST 1.1 of
evalueerbaar volgens de Gynaecologische Kanker Intergroep [GCIC] criteria voor
ovariumtumoren).
Voor deel 1 (dosisescalatie):
• Patiënten met gevorderde/gemetastaseerde ovariumkanker (met inbegrip van
kanker van de eileider en buikvlieskanker), niet plaveiselcel NSCLC,
endometriumkanker of teelbalkanker, voor wie er geen standaardbehandeling
beschikbaar is waar zij waarschijnlijk klinisch voordeel van zullen hebben, of
patiënten met NNO tumoren (zoals bevestigd door histologische diagnose),
zeldzame tumoren (gedefinieerd als tumoren die jaarlijks voorkomen bij <15 van
de 100.000 mensen volgens de NCI-richtlijnen) en CUP, die niet zijn opgenomen
in de vooraf gedefinieerde tumortypen die in aanmerking komen voor deelname.
Voordat patiënten in het onderzoek worden opgenomen, moeten zij alle
beschikbare reguliere behandelingen hebben gehad, waaronder doelgerichte
therapieën op basis van de mutatiestatus (conform de richtlijnen van de
Amerikaanse Food and Drug Administration [FDA], de Amerikaanse Vereniging voor
Klinische Oncologie [ASCO], de Europese Vereniging voor Medische Oncologie
[ESMO] of lokale richtlijnen die bij de onderzoekslocatie worden gehanteerd),
en moet ten minste de eerstelijns standaardbehandeling niet zijn aangeslagen.
(CCI)
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Patiënten die voldoen aan een van de volgende exclusiecriteria komen niet in
aanmerking voor deelname aan het onderzoek:
• Chemotherapie of molecuulgerichte middelen in de 3 weken of 5
halfwaardetijden vóór het begin van de onderzoeksbehandeling (al naar gelang
wat langer is); immunotherapie/monoklonale antilichamen in de 3 weken vóór het
begin van de onderzoeksbehandeling; nitrosourea,
antilichaam-geneesmiddelconjugaten of radioactieve isotopen in de 6 weken vóór
het begin van de onderzoeksbehandeling.
• Radiotherapie in de laatste 6 weken voorafgaand aan de eerste dosis BNT142
(met uitzondering van hersenradiotherapie waarvoor 3 weken vóór de eerste dosis
BNT142 is toegestaan). Eerder bestraalde tumorlaesies kunnen in dit onderzoek
niet als doellaesies of niet-doellaesies worden beschouwd.
• Gelijktijdige systemische (orale of intraveneuze (i.v.)) steroïdebehandeling
met dagelijks > 10 mg prednison of equivalent voor een onderliggende
aandoening, met uitzondering van substitutietherapie met een fysiologisch
corticosteroïd.
• Grote operatie in de 4 weken vóór de eerste dosis BNT142.
• Actuele of actieve infectie waarvoor i.v. behandeling nodig is met
anti-infectieve therapie die minder dan 2 weken vóór de eerste dosis BNT142 is
toegediend.
• Eerdere behandeling met therapie gericht tegen CLDN6.
• Bijwerkingen van eventuele eerdere therapie of ingrepen voor een medische
toestand die niet zijn hersteld tot graad <= 1 volgens de Common Terminology
Criteria for Adverse Events van het National Cancer Institute (NCI CTCAE)
v.5.0, met uitzondering van anorexie, vermoeidheid, hyperthyreoïdie,
hypothyreoïdie en perifere neuropathie, die hersteld moeten zijn tot graad <= 2.
Alopecie van iedere graad is toegestaan.
• Huidige aanwijzingen voor nieuwe of groeiende hersen- of leptomeningeale
metastasen bij de screening. Patiënten met bekende hersenmetastasen kunnen in
aanmerking komen als zij:
* radiotherapie, chirurgie of stereotactische chirurgie hebben gehad voor de
hersenmetastasen;
* geen neurologische symptomen hebben (met uitzondering van neuropathie graad <=
2);
* stabiele hersenmetastasen hebben op de computertomografie- (CT-) of
magnetische-resonantiebeeldvormings- (MRI-)scan in de 4 weken vóór
ondertekening van het toestemmingsformulier; en
* geen acute corticosteroïdtherapie krijgen of bezig zijn met het afbouwen van
steroïden.
Opmerkingen: Bij patiënten met symptomen in het centraal zenuwstelsel (CZS)
dient er een CT- of MRI scan van de hersenen te worden gemaakt om nieuwe of
progressieve hersenmetastasen uit te sluiten. Spinale botmetastasen zijn
toegestaan, tenzij een dreigende fractuur met compressie van het ruggenmerg
wordt verwacht.
• Zwanger zijn of borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden binnen
6 maanden na de laatste dosis BNT142.
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2024-512639-58-00 |
| EudraCT | EUCTR2021-005481-18-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT05262530 |
| CCMO | NL83219.000.23 |