Een fase Ia/Ib, open-label, dosis-escalatie onderzoek naar de combinatie van BI 907828 met BI 754091 (ezabenlimab) en BI 754111 en de combinatie van BI 907828 met BI 754091 (ezabenlimab) gevolgd door expansiecohorten bij patiënten met gevorderde solide tumoren

1. Verstrekking van een ondertekend en gedateerd formulier voor schriftelijke
geïnformeerde toestemming van het ICF overeenkomstig ICH-GCP en de plaatselijke
wetgeving, voorafgaand aan testprocedures, bemonstering of analyses.
2. Mannelijke of vrouwelijke >=18 jaar op het tijdstip van ondertekening van het
ICF.
3. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1.
4. Levensverwachting ten minste 12 weken na het begin van de behandeling
volgens het oordeel van de onderzoeker.
5. Patiënten met radiologisch gedocumenteerde progressie of terugval van de
ziekte tijdens of na alle standaardbehandelingen. Patiënten die niet in
aanmerking komen voor een standaardbehandeling en voor wie geen bewezen
behandeling bestaat, komen in aanmerking.
6. Voorafgaande behandeling met een anti-PD-1/PD-L1 mAb is toegestaan zolang de
laatste toediening van de anti-PD-1/PD-L1 mAb op de vorige behandeling ten
minste 28 dagen voor de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling
plaatsvond.
7. De patiënt moet bereid zijn deel te nemen aan de bloedbemonstering voor de
analyse van de farmacokinetiek, de PD en de tumormutatie.
8. Adequate orgaanfunctie gedefinieerd als volgt (alle screeninglaboratoria
dienen lokaal te worden uitgevoerd binnen 10 dagen na aanvang van de
behandeling):
Absolute neutrofielentelling >=1.5 x 10^9/l (of >=1.5×10^3/µL of >=1500/mm^3)
Platelets >=100 x 10^9/l (of >=100×10^3/µL of >=100×103/mm^3)
Hemoglobine >=8,5 g/dL of >=5,3 mmol/l (de transfusie van rode bloedcellen is
toegestaan om aan de criteria te voldoen) of >= 85 g/l
Totaal bilirubine <= 1,5 maal de bovengrens van normaal (ULN) (patiënten met het
syndroom van Gilbert, totaal bilirubine <= 3 x ULN)
AST en ALT <=2,5 x ULN OF <=5 x ULN voor patiënten met levermetastasen
Creatinine <=1,5 x ULN
Patiënten kunnen meedoen als creatinine groter is dan 1,5 x ULN en de geschatte
glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) groter dan 50 ml/min (bepaald met de
vergelijking voor chronische nierziekte Epidemiologie [CKDEPI] Samenwerking);
bevestiging van eGFR is alleen vereist wanneer creatinine groter is dan 1,5 X
ULN
International Normalised Ratio (INR) of Protrombine Time (PT). Geactiveerde
partiële trombocytopenie (aPTT) <=1,5 x institutionele ULN. Patiënten die een
lage doses warfarine gebruiken, moeten hun INR nauw opvolgen volgens de
institutionele richtlijnen.
9. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en mannen die een kind kunnen
verwekken, moeten bereid en in staat zijn twee medisch aanvaardbare methoden
voor geboortebeperking te gebruiken per ICH M3 (R2) die resulteren in een laag
percentage mislukkingen van minder dan 1% per jaar wanneer ze consequent en
correct worden gebruikt bij screening, tijdens deelname aan het onderzoek en
tot er enige tijd is verstreken na de laatste toediening van de
onderzoeksmedicatie:
- Vrouwen: 6 maanden en 12 dagen na het einde van BI 907828; 6 maanden na het
einde van de ezabenlimab.
- Mannen: 102 dagen na het einde van BI 907828; 6 maanden na het einde van de
ezabenlimab.
De patiënteninformatie bevat een lijst van anticonceptiemethoden die aan deze
criteria voldoen.

Inclusiecriteria 10-14 alleen van toepassing in Fase I a.

De volgende inclusiecriteria zijn alleen van toepassing in Fase I b:
15. Ten minste één target laesie die nauwkeurig kan worden gemeten per RECIST
1.1. Bij patiënten die slechts één target laesie hebben, moet de beeldvorming
bij aanvang van de behandeling ten minste twee weken na een biopsie van de
target laesie worden uitgevoerd.
16. Patiënten met TP53 wild-type status bevestigd op tumorweefsel.
17. Verstrekking van een nieuw biopt bij screening (kan achterwege blijven
indien de patiënt binnen 12 maanden voor opname in het archief weefsel
beschikt) en bereidheid om bij onderzoek verse weefselbiopsie te verrichten,
mits dit veilig en haalbaar is.
18. Patiënten met de volgende typen tumoren:
- cohort 1: Patiënten met onresecteerbare, gevorderde en/of gemetastaseerde
TP53 die subtypes van weke-weefselsarcomen selecteerden zoals hieronder
vermeld, en die ten minste één lijn systemische medische behandeling kregen in
een gevorderde en/of gemetastaseerde omgeving:
- Liposarcoma met uitzondering van gedifferentieerd liposarcomen
- ongedifferentieerd pleomorfe sarcoma
- Myxofibrosarcoma
- Synoviale sarcoma
- Leiomyosarcomen
- cohort 2: Patiënten met onresecteerbare, gevorderde en/of gemetastaseerde
TP53wt met MDM2 geamplificeerde tumoren zoals hieronder vermeld, die ten minste
één lijn systemische medische behandeling in een gevorderd en/of gemetastaseerd
stadium kregen:
- NSCLC (patiënten met NSCLC met genoomafwijkingen waarvoor goedgekeurde
gerichte therapie is goedgekeurd en beschikbaar is, moeten een dergelijke
voorafgaande behandeling hebben ondergaan)
- maagdarmkanker
- Urotheelcelcarninoom
- galwegcarcinoom (met inbegrip van cholangiocarcinoom, intra- en
extrahepatische galboom, galblaas en ampulla van de vater)

Zie protocol sectie 3.3.2.

Patiënten mogen niet aan de studie deelnemen als aan één van de volgende
uitsluitingscriteria is voldaan:
1. Eerdere toediening van BI 907828 of een andere MDM2-p53- of MDMX
(MDM4)-p53-antagonist.
2. In Fase I b (uitbreidingsfase) en Fase I a uitbreidingscohort: een
gedocumenteerde aminozuurverandering in TP53 die optreedt in de tumor van de
patiënt.
3. Symptomatische hersenmetastasen.
Opmerking: Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen,
maar behandelde laesies mogen niet als target laesies worden gebruikt.
4. Uitsluitingscriterium 4 is niet van toepassing op patiënten die zijn
ingeschreven nadat protocolversie 4 is goedgekeurd.
5. Actieve bloedingen, significant risico op bloedingen (bv. eerdere ernstige
gastro-intestinale bloeding, eerdere hemorragische beroerte op enig moment), of
huidige bloedingsstoornis (bv. hemofilie, ziekte van von Willebrand).
6. Grote chirurgie (volgens de beoordeling van de onderzoeker groot) uitgevoerd
binnen 12 weken vóór het begin van de onderzoeksbehandeling of gepland binnen
12 maanden na de screening (bv. heupvervanging).
7. Elke andere gedocumenteerde actieve of vermoede maligniteit of
voorgeschiedenis van maligniteit binnen 3 jaar vóór de screening, behalve
adequaat behandeld basaalcelcarcinoom van de huid of in situ carcinoom van de
baarmoederhalsbaarmoederhals, of andere lokale tumoren die door lokale
behandeling genezen worden geacht.
8. Patiënten die de inname van bepaalde geneesmiddelen moeten of willen
voortzetten (zie sectie 4.2.2.1 van het protocol) of geneesmiddelen waarvan
wordt aangenomen dat zij de veilige uitvoering van het onderzoek kunnen
verstoren.
9. Momenteel meedoen aan een ander geneesmiddelonderzoek, of minder dan 4 weken
na toediening van andere onderzoeksbehandelingen. Patiënten bij wie een
follow-up of observatie voor een ander klinisch onderzoek plaatsvindt, mogen
meedoen.
10. Uitsluitingscriterium 10 is niet van toepassing op patiënten die zijn
opgenomen nadat protocolversie 4 is goedgekeurd.
11. Patiënten die niet hersteld zijn van alle klinisch significante
bijwerkingen van hun meest recente therapie of interventie voorafgaand aan het
inschrijven van het onderzoek.
12. Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus
(HIV).
13. Een van de volgende bekende laboratoriumaanwijzingen voor een infectie met
het hepatitis-virus:
o Positieve resultaten van het hepatitis B-virus (HBs) antigeen
o Aanwezigheid van HBc-antilichamen samen met HBV-DNA
o Aanwezigheid van hepatitis C RNA
14. Bekende overgevoeligheid voor de diergeneesmiddelen of de hulpstoffen
daarvan.
15. Ernstige gelijktijdige ziekte of medische aandoening die de naleving van de
onderzoekseisen aantast of die relevant worden geacht voor de beoordeling van
de werkzaamheid of veiligheid van het onderzochte geneesmiddel, zoals
neurologische aandoeningen, psychiatrische aandoeningen, infectieziekten of
actieve zweren (maag-darmkanaal, huid) of laboratoriumafwijkingen die het
risico van deelname aan het onderzoek of toediening van het geneesmiddel aan
het onderzoek kunnen vergroten, en naar het oordeel van de onderzoeker, zou de
patiënt ongeschikt maken om aan het onderzoek deel te nemen.
16. Chronisch alcohol- of drugsmisbruik of een aandoening die volgens de
onderzoeker tot een onbetrouwbare proefpatiënt leidt of het onwaarschijnlijk is
dat zij het onderzoek zal voltooien.
17. Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te
worden tijdens het onderzoek; vrouwelijke patiënten die niet instemmen met het
onderbreken van de borstvoeding vanaf het begin van de onderzoeksbehandeling
tot 6 maanden en 12 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
18. Voorgeschiedenis van (huidige) interstitiële longziekte of pneumonitis in
de laatste 5 jaar.
19. Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op andere
monoklonale antilichamen
20. Immunosuppressieve corticosteroïddoses (> 10 mg prednison per dag of
equivalent) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de
onderzoeksbehandeling.
21. Actieve auto-immuunziekte of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van
auto-immuunziekte die systemische behandeling vereist, d.w.z. corticosteroïden
of immunosuppressieve geneesmiddelen, met uitzondering van vitiligo of
verdwenen astma/atopie bij kinderen, alopecia of een chronische huidaandoening
waarvoor geen systemische therapie nodig is; Patiënten met
auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die een stabiele dosis thyroïd-
substitutie hormoon en/of een patient met gecontroleerde type 1 diabetes
mellitus, mogen meedoen aan de studie.
22. Actieve infectie waarvoor systemische behandeling (antibacteriële,
antivirale of antifungale therapie) nodig is bij aanvang van de behandeling in
dit onderzoek.
23. één van de volgende hartcriteria:
- Gemiddeld voor rust gecorrigeerd QT-interval (QTc) >470 msec
- Alle klinisch belangrijke afwijkingen (zoals beoordeeld door de onderzoeker)
in ritme, geleiding of morfologie van het rusten van ECG's, bv. volledig
linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok
- Elke factor die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische
voorvallen zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal verlengd QT-syndroom,
familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of onverklaarde plotselinge dood onder
de 40 jaar, of elke
- Patiënten met een ejectiefractie (EF) < 50% of de ondergrens van de normale
waarde van de institutionele standaard zullen worden uitgesloten. Alleen in
gevallen waarin de onderzoeker (of de behandelend arts of beide) hartziekten
vermoedt met een negatief effect op de EF, zal de EF tijdens de screening
worden gemeten met behulp van een geschikte methode volgens de plaatselijke
normen om te bevestigen dat zij in aanmerking komen (bv. echocardiogram, een
scan met meerdere versnellingen). Een historische meting van EF niet ouder dan
6 maanden voor de eerste toediening van het studiegeneesmiddel kan worden
aanvaard, mits er klinische aanwijzingen zijn dat de EF-waarde sinds deze
meting volgens de onderzoeker of de behandelend arts of beide niet is
verslechterd.

Zie protocol sectie 3.3.3.