Alternatief doseerschema van pomalidomide 4 mg om de dag versus pomalidomide 2 mg en 4 mg iedere dag; vermindering van de kosten, zelfde effect? Een PK/PD bioequivalentie studie - de POMAlternative studie

De standaarddosering van pomalidomide in de behandeling van multipel myeloom is
4mg/dag op dag 1-21 in een cyclus van 28 dagen (21/28).
Nadere analyse van de *dose finding* studies ondersteunen dit schema niet;
1. twee cohortstudies toonden dat 2mg/dag gedurende 28 dagen (in cycli van 28
dagen; 28/28) tot minder bijwerkingen en staken van de therapie, en daarmee een
langere duur van therapie en respons leidde dan 4 mg/dag gedurende 28 dagen.
2. een gerandomiseerde fase 2 studie toonde geen verschil in effectiviteit
tussen 4mg op de dagen 1-21 (in cycli van 28) versus 4mg continu (1-28).
3. farmacokinetisch en farmacodynamisch (PK/PD) onderzoek toonde geen
associatie tussen blootstelling en respons bij doseringen van 1 tot 4mg
pomalidomide.

Deze studies ondersteunen dat een dosering van 2mg/dag gedurende 28 dagen op
zijn minst vergelijkbaar is met het huidige standaardschema van 4mg/dag
gedurende 21 dagen.

Het is niet bekend of 2mg of 4mg per dag vergelijkbaar is met 4mg om de dag.
Dit is vanuit kostenoverweging interessant; 4mg pomalidomide kost ¤455,33
versus 2mg ¤441,67.6 Bij gelijke effectiviteit van 4mg om de dag versus 4mg per
dag is de besparing in kosten per cyclus 47,62%.

Tevens zou een dosering van 4mg om de dag potentieel tot minder bijwerkingen
kunnen leiden.

Dus vanuit zowel maatschappelijk oogpunt, als vanuit het oogpunt van de
patiënt, is dit onderzoek waarin wij onderzoeken of een gereduceerde dosis van
pomalidomide mogelijk is vanuit farmacokinetisch en -dynamisch oogpunt van
belang.

Indien het geval is, zullen wij verdergaan met een "non-inferiority" fase III
studie, waarin respons als uitkomstmaat wordt genomen. In het geval van
"non-inferiority" kunnen (inter)nationale multipel myeloom richtlijnen worden
aangepast met grote kostenbesparingen en meer individualisatie in de
behandeling met pomalidomide.

Het doel van dit onderzoek is om te onderzoeken of minimaal 2 van de 12
patiënten de doelwaardes (AUC boven de MIC en een Ctrough boven de EC50)
bereiken bij een dosering van pomalidomide 4mg om de dag.
Indien dit zo blijkt te zijn, dan is het mogelijk om een nieuwe
"non-inferiority" fase III studie met respons als een uitkomstmaat te
ontwikkelen waarin gerandomiseerd wordt tussen behandeling met 4mg iedere dag
21/28 versus 4 mg om de dag 21/28 bij die patiënten die tijdens behandeling met
pomalidomide bovengenoemde doelwaardes bereiken.

Een cross-over studie met 12 patiënten over 3 cycli van 28 dagen, waarvan in
elke cyclus medicatie wordt gegeven op dag 1 t/m 21 of op dag 1 t/m 28 bij 2mg.

Groep 1 (6 patiënten)
Cyclus 1: 4mg iedere dag op 21/28 dagen
Cyclus 2: 4mg om de dag op 11/28 dagen
Cyclus 3: 2mg iedere dag op 28/28 dagen

Groep 2 (6 patiënten)
Cyclus 1: 4mg iedere dag op 21/28 dagen
Cyclus 2: 2mg iedere dag op 28/28 dagen
Cyclus 3: 4mg om de dag op 11/28 dagen

Nadat patiënten 1 cyclus van 28 dagen met de gangbare dosering van 4mg iedere dag op dag 1 t/m 21 hebben doorlopen binnen ons onderzoek, zullen zij "cross-over" 2 cycli met afwijkende doseerschema's ontvangen. Deze schema's zijn 4mg om de dag op dag 1 t/m 21 en 2mg iedere dag op dag 1 t/m 28, beide in een cyclus van 28 dagen. Het totale onderzoek bestaat hiermee uit drie cycli van 28 dagen.

Aangezien proefpersonen gedurende 2 van de 3 cycli binnen ons onderzoek een
lagere dosis ontvangen dan zij normaliter krijgen, bestaat er de kans dat zij
onderhandeld worden.
Tevens is er tijdens de cyclus van 4mg om de dag een kans dat patiënten per
abuis vergeten een dosis in te nemen.

De studies die wij beschrijven in de rationale van ons studieprotocol tonen aan
dat er bij lagere doseringen van pomalidomide geen associatie is met een
verminderde progressie-vrije overleving of respons. Daarnaast lijken patiënten
met een lagere dosering juist minder bijwerkingen te ervaren en daardoor minder
snel te stoppen met de medicatie.
Proefpersonen krijgen een schema met de kalenderdagen erop waarop zij geacht
worden een capsule in te nemen om het vergeten van het innemen van de capsules
te verminderen. Tevens kan via de apotheek ervoor gezorgd worden dat
proefpersonen enkel de benodigde capsules pomalidomide meekrijgen. Mocht er
toch onverhoopt een dosering worden overgeslagen, dan mag een proefpersoon deze
inhalen in de stopweek, om het risico op onderbehandeling verder te verkleinen.