Een open label pilotstudie van [18F]AlF-RESCA-IL2 (Interleukine-2 PET-tracer) voor positronemissietomografie beeldvorming bij patiënten behandeld met immuun checkpointremmers

De snel evoluerende gebieden van tumorimmunologie en kankerimmunotherapie
hebben geresulteerd in verschillende door de Food and Drug Administration (FDA)
en het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) goedgekeurde
immuuncontrolepuntremmers (ICI) voor verschillende tumortypes. Niet alle
patiënten reageren echter op deze medicijnen. Bovendien vereisen
immunotherapeutische geneesmiddelen een zorgvuldige behandeling van mogelijke
bijwerkingen. Daarom zou het van groot belang zijn om te weten of een
specifieke behandeling een immuunrespons induceert.
De dynamische micro-omgeving van tumoren en de heterogeniteit van de tumor
hebben aanzienlijke belangstelling gewekt voor het objectiveren van de status
van de micro-omgeving. Toch is het vermogen om veranderingen in de immuunstatus
van uitgezaaide kankers te volgen beperkt. De huidige methoden om lymfocyten
uit volbloed of biopsieën van heterogene tumoren te volgen, weerspiegelen niet
noodzakelijk de dynamische en ruimtelijke informatie die nodig is om
immuunresponsen op therapeutische interventie te volgen. Bovendien kunnen deze
reacties leiden tot veranderingen in het hele lichaam in aantallen immuuncellen
en lokalisatie. Moleculaire beeldvorming kan op niet-invasieve wijze
systemische en intratumorale veranderingen in het hele lichaam volgen. Het
beoordelen van overvloed en lokalisatie van immuuncellen voor en tijdens de
therapie zou het begrip van de dynamiek van immunotherapeutische mechanismen
vergroten, met het potentieel om vertaalbare methoden te bieden voor het
voorspellen en/of beoordelen van reacties.
IL-2 is een cytokine van 15 kDa dat een belangrijke rol speelt in de cellulaire
immuunrespons. Zijn primaire functie omvat het stimuleren van groei,
proliferatie, activering en differentiatie van T-cellen. IL-2 induceert de
effecten ervan door te binden aan transmembraan IL-2-receptoren (IL-2R's). De
IL-2R met hoge affiniteit, bestaande uit alle drie de subeenheden (CD25, CD122
en CD132), is voornamelijk aanwezig op geactiveerde effector-T-cellen en
regulerende T-cellen (Treg). Terwijl IL-2R met lage affiniteit, bestaande uit
twee subeenheden (CD122 en CD132), over het algemeen wordt aangetroffen op
naïeve T-cellen en natuurlijke killercellen.
De migratie van geactiveerde T-cellen werd gevisualiseerd met behulp van
[18F]FB-IL2-PET in muis-xenotransplantaatmodellen. Verder is een klinische
PET-studie uitgevoerd met de tracer [18F]FB-IL2 bij patiënten met
gemetastaseerd melanoom voor en tijdens therapie met immuuncheckpointremmers.
Ook is eerder een foton-emissie computertomografie (SPECT) beeldvorming van de
IL-2R uitgevoerd bij drie patiënten met gemetastaseerd melanoom.
PET-beeldvorming biedt echter een betere ruimtelijke resolutie en zorgt voor
een nauwkeurigere kwantificering van de traceropname in tumorlaesies en andere
weefsels.
[18F]AlF-RESCA-IL2 is een verbeterde versie van de PET-tracer [18F]FB-IL2, met
betere beeldkenmerken. Het doel van deze pilotstudie is om de veiligheid en
beeldvormingsprestaties van [18F]AlF-RESCA-IL2 te evalueren.

Primaire doelen:
• Om de veiligheid van herhaalde doses [18F]AlF-RESCA-IL2 te evalueren.
• Om de tumor uptake van [18F]AlF-RESCA-IL2 te evalueren in kankerpatiënten.
• Evaluatie van de verdeling van [18F]AlF-RESCA-IL2 over het hele lichaam bij
kankerpatiënten.

Secundaire doelstellingen:
• Om veranderingen in tumor- en normale orgaanopname te beoordelen na 2 weken
behandeling met immuuncheckpointremmers.
• Om te bepalen of veranderingen in visuele en semi-kwantitatieve
[18F]AlF-RESCA-IL2 PET-metingen correleren met RECIST v1.1. radiologische
reacties.
• Om de opname van de tracer te correleren met de infiltratie van immuuncellen
in de tumor, zoals beoordeeld door middel van immunohistochemie.

Een door een onderzoeker geïnitieerd, open-label klinisch onderzoek ontworpen
om de veiligheid en in vivo biodistributie van de PET-tracer [18F]AlF-RESCA-IL2
te evalueren.

Voor dit onderzoek moeten patiënten maximaal 4 extra bezoeken aan de kliniek
voor screening, 2 PET-scanbezoeken en één biopsie voordat met de behandeling
wordt begonnen. In de praktijk zullen de meeste procedures gecombineerd worden
met bezoeken aan het ziekenhuis in het kader van klinische zorg om de belasting
te minimaliseren.
[18F]AlF-RESCA-IL2 is een radioactieve verbinding en veroorzaakt daarom
stralingsbelasting voor de patiënt. Het effectieve dosisequivalent van
[18F]-tracers werd geschat op ongeveer 0,02 mSv/MBq (8). Voor een diagnostische
dosis van [18F]AlF-RESCA-IL2 gelijk aan 200 MBq, zal de geabsorbeerde
stralingsdosis ongeveer 4 mSv zijn. Elke PET-scan wordt gemaakt met een lage
dosis dempingscorrectie CT-scan, die een effectieve dosis van 1,5 mSv heeft. De
stralingsblootstelling zal ongeveer (2x4) + (2x1,5) = 11 mSv zijn.
Naast PET-beeldvorming, zullen patiënten worden gevraagd om in totaal 5
bloedmonsters (38 ml) te verstrekken.
Een tumorlaesie zal worden gebiopteerd. Op basis van een literatuuronderzoek
wordt het risico op tumorbiopten als laag beschouwd, met een klein risico op
significante of ernstige complicaties of overlijden. Om dit risico zo laag
mogelijk te houden, zullen alleen patiënten met veilig toegankelijke
tumorlaesies in het onderzoek worden opgenomen.
Het risico van [18F]AlF-RESCA-IL2 wordt op basis van preklinische tests als
zeer laag beschouwd. De tracer zal intraveneus worden geïnjecteerd als een
enkele dosis die niet hoger zal zijn dan 50 microgram eiwit, wat aanzienlijk
lager is dan de dosis interleukine-2 (Proleukin) die klinisch wordt toegepast.
Hoewel patiënten niet direct baat hebben bij deze studie, zullen de resultaten
van deze studie waardevol zijn voor ons begrip van de tumorimmuunrespons en
zullen ze richtinggevend zijn voor verder prospectief onderzoek en hopelijk
behandelbeslissingen.