Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase III-onderzoek met parallelle groepen naar de werkzaamheid en veiligheid van tezepelumab bij patiënten met eosinofiele oesofagitis (CROSSING)

Eosinofiele oesofagitis (EoE) is een zeldzame, chronische ontstekingsstoornis
die wordt veroorzaakt door een immuunrespons op voedingsmiddelen en
aeroantigenen, en wordt gekenmerkt door een combinatie van slokdarmdisfunctie
en eosinofiele infiltratie van de slokdarm. Thymus stromaal lymfopoëtine (TSLP)
wordt geproduceerd als reactie op pro-inflammatoire prikkels en stimuleert
allergische ontstekingsreacties, voornamelijk door de werking ervan op
aangeboren lymfoïde cellen van het type 2, dendritische cellen en mestcellen,
die een overvloed aan mediatoren vrijgeven die eosinofielen aantrekken en
activeren, evenals moleculen die weefselremodellering, waaronder fibrose,
rechtstreeks bevorderen. TSLP-gestuurde eosinofiele ontsteking is een centrale
bevinding bij EoE. Tezepelumab is een humaan immunoglobuline G (IgG) 2*
monoklonaal antilichaam (mAb) dat de interactie tussen TSLP en zijn
heterodimeerreceptor selectief blokkeert. Door de interactie van TSLP met zijn
heterodimeerreceptor te blokkeren en meerdere stroomafwaartse ontstekingsroutes
te verstoren, kan tezepelumab de initiatie en persistentie van oesofageale
eosinofilie, ontsteking en fibrose, die belangrijke factoren zijn in de
pathogenese van EoE, verminderen.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-504277-20-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het doel van dit wereldwijde fase III-onderzoek is het gebruik van tezepelumab
te onderzoeken als behandeling voor patiënten met EoE. Deze studie zal de
werkzaamheid en veiligheid beoordelen van tezepelumab 210 mg om de 4 weken
(Q4W) en tezepelumab 420mg Q4W subcutaan (SC) toegediend met behulp van een
geaccessoriseerde voorgevulde spuit (APFS) versus placebo bij volwassen en
adolescente deelnemers met EoE. In 2021 werd aan tezepelumab in de VS door de
FDA de benaming van weesgeneesmiddel toegekend voor de behandeling van EoE.

Dit is een fase III-, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd
onderzoek met parallelle groepen in meerdere centra ter beoordeling van de
werkzaamheid en veiligheid van herhaalde doses tezepelumab SC toegediend met
behulp van een APFS versus placebo bij volwassen en adolescente deelnemers met
EoE.

In dit onderzoek worden ongeveer 360 deelnemers 1:1:1 gerandomiseerd naar
hetzij 210 mg tezepelumab, hetzij 420 mg tezepelumab of placebo, SC toegediend
Q4W. De randomisatie wordt gestratificeerd naar regio (Azië vs. rest van de
wereld), leeftijdscategorie (volwassenen vs. adolescenten) en gebruik van
inslikbare topische corticosteroïden (swallowed topical corticosteroids,STC)
bij de baseline (ja vs. nee).

De studie bestaat uit een screening-/inloopperiode van 2 tot 8 weken en een 52
weken durende gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde
behandelingsperiode. Na voltooiing van de behandelingsperiode komen de
deelnemers in aanmerking voor deelname aan een actieve verlengingsperiode van
de behandeling (duurt minimaal 24 weken), gevolgd door een 12 weken durende
opvolgingsperiode voor de veiligheid zonder behandeling. Deelnemers die niet
aan de uitbreidingsperiode deelnemen, zullen deelnemen aan een 12 weken durende
opvolgingsperiode voor de veiligheid zonder behandeling na voltooiing van de 52
weken durende behandelingsperiode.

Voor dit onderzoek zijn er twee tussentijdse analyses (interim analysis, IA)
voor futiliteit gepland. De eerste IA wordt uitgevoerd nadat ongeveer 15% van
de onderzoeksdeelnemers (ongeveer 54 volwassen deelnemers) week 24 heeft
voltooid. De tweede IA wordt uitgevoerd nadat ongeveer 40% van de
onderzoeksdeelnemers (ongeveer 144 deelnemers) week 24 heeft voltooid. Het
onderzoeksteam blijft geblindeerd voor de tussentijdse gegevens. Een commissie
voor gegevenscontrole (Data Monitoring Committee, DMC) zal de gedeblindeerde
werkzaamheids-en veiligheidsgegevens beoordelen en aanbevelingen doen om de
dosis van 210 mg Q4W of beide doses te stoppen wegens futiliteit. Als het
onderzoek niet wordt stopgezet bij de eerste IA wegens futiliteit of
veiligheid, begint de inschrijving van adolescente deelnemers volgens de
aanbeveling van de DMC. Details van de 2 geplande IA*s staan in paragraaf
9.4van het volledige protocol. Verdere details over de rol vande DMC worden
gegeven in paragraaf 9.5van het volledige protocol.

Na de geïnformeerde toestemming of instemming (indien van toepassing) beginnen alle deelnemers met een screening-/inloopperiode van 2 tot 8 weken. Daarna worden deelnemers met bevestigde geschiktheid gerandomiseerd in een verhouding van 1:1:1 naar 210 mg Q4W tezepelumab, 420 mg Q4W tezepelumab of placebo toegediend via SC injecties gedurende 52 weken. Dan volgt er een 12 weken durende opvolgingsperiode voor de veiligheid na de behandeling, voor deelnemers die niet doorgaan met de verlengingsperiode van de actieve behandeling. Voor deze deelnemers zal de maximale duur van de studie in totaal 72 weken zijn. De maximale duur van de studie voor deelnemers die doorgaan in de actieve verlengingsperiode van de behandeling (duurt minimaal 24 weken) is 98 weken; 2 tot 8 weken voor de screening-/inloopperiode, 52 weken voor de dubbelblinde, placebogecontroleerde behandelingsperiode, minimaal 24 weken voor de actieve verlengingsperiode van de behandeling, gevolgd door een 12 weken durende opvolgingsperiode voor de veiligheid zonder behandeling. Afbeelding 1 toont de opzet van het onderzoek.

Gedurende de dubbelblinde behandelperiode wordt de proefpersoon gevraagd om ten
minste 15 keer het ziekenhuis te bezoeken. Elk bezoek zal 1-3 uur duren en als
er een endoscopie gemaakt wordt 6 uur.
Voor de verlengde behandelperiode wordt de proefpersoon gevraagd om ten minste
12 keer het ziekenhuis te bezoeken. Elk bezoek zal 1-4 uur duren.
De proefpersoon zal 12 keer onderzoeksmiddel ontvangen gedurende 52 weken.
Indien de proefpersoon deelneemt aan de verlenging van het onderzoek zal de
proefpersoon 18 keer het onderzoeksmiddel ontvangen gedurende 78 weken. Het
onderzoeksmiddel kan allergische reacties veroorzaken. Een studiearts zal
aanwezig zijn bij de toediening van het onderzoeksmiddel en zal de proefpersoon
1-2 uur observeren na toediening van het onderzoeksmiddel. Daarnaast kan de
proefpersoon last krijgen van bijwerkingen van het onderzoeksmiddel.

Er zullen tijdens het onderzoek bloedmonsters worden afgenomen. Het totale
bloedvolume dat zal worden afgenomen tijdens het eerste jaar is 262 ml.
De proefpersoon zal tijdens elk bezoek lichamelijk onderzoek krijgen.
De proefpersoon zal ten minste 4 keer tijdens de studie een endoscopie
inclusief biopten ondergaan. Endoscopieën brengen risico*s en ongemakken met
zich mee, maar het aantal endoscopieën is gelijk aan het aantal endoscopieën de
standaard praktijk.
Er wordt vier keer er een ECG gemaakt.
Vrouwen van vruchtbare leeftijd zullen een urinemonster moeten afgeven om een
zwangerschapstest te doen tijdens de screeningvisite en elke keer voor de
toediening van onderzoeksmiddel (17 keer).
De proefpersoon wordt gevraagd tijdens elk ziekenhuisbezoek vragenlijsten in te
vullen.
De proefpersoon zal dagelijkse, wekelijkse en maandelijkse vragenlijsten in een
elektronisch dagboek invullen. Dit zal ongeveer 5 minuten per dag kosten.
.