Een open label, eerste-bij-mensen studie van BAY2927088 bij deelnemers met gevorderd niet-kleincelligel longkanker (NSCLC) met een EGFR en/of HER2-mutatie

Activerende EGFR-drivermutaties komen vaak voor bij NSCLC en zijn ook met een
lagere frequentie geïdentificeerd bij andere maligniteiten. Klassieke
EGFR-veranderingen zijn verantwoordelijk voor ~88% van alle EGFR-mutaties in
NSCLC. De extra 12% van de EGFR-mutaties omvat exon 20-inserties, ongewone
puntmutaties (bijv. G719X, L861X, S768I/V en E709X) en andere wijzigingen
(Harrison et al. 2020, Remon et al. 2020). De totale frequentie van
driver-EGFR-mutaties bij NSCLC is 10-15% bij blanken en 40-45% bij Aziaten.
EGFR-ex20ins-mutaties komen voor in 2-3% van alle NSCLC, ongeacht etniciteit,
en worden vaker aangetroffen bij vrouwen, niet-rokers en in tumoren met
histologie van adenocarcinoom. NSCLC-patiënten met EGFR-ex20ins hebben een
slechtere prognose in vergelijking met patiënten met klassieke EGFR-mutaties
(mediane OS: 16,5 versus 33,0 maanden) of enkele van de zeldzame
EGFR-drivermutaties (mediane OS 16,8 versus 22,5 maanden) (Yasuda et al. 2013).
EGFR-ex20ins-mutaties zijn met een lage frequentie (<1%) geïdentificeerd bij
andere kankers dan NSCLC (bijv. blaas- en endometriumkanker) (Consortium 2020).
Er zijn momenteel slechts twee goedgekeurde gerichte therapieën voor NSCLC met
een EGFR ex20ins-mutatie. Amivantamab (EGFR/MET bispecifiek antilichaam) kreeg
versnelde goedkeuring van de FDA op 21 MEI 2021. Naast amivantamab kreeg
mobocertinib (EGFR TKI) versnelde goedkeuring van de FDA op 15 SEP 2021. Er is
ook een verscheidenheid aan andere onderzoeksagentia die gericht zijn op
EGFR-ex20ïnen in eerdere fasen van klinische ontwikkeling (Harrison et al.
2020, Remon et al. 2020). Exon 20-insertiemutaties verlenen primaire
resistentie tegen de gerichte therapieën die zijn goedgekeurd voor gebruik op
andere EGFR-drivermutaties, en correleren met een zeer slechte prognose (Vyse
en Huang 2019). Deze mutaties bevinden zich in het tyrosinekinasedomein en
treden op als heterogene in-frame inserties of duplicaties van tussen 3 en 21
bp geclusterd tussen aminozuren 762 en 774. In tegenstelling tot klassieke
EGFR-mutaties, hebben EGFR-ex20ins-mutaties geen invloed op de ATP-bindende
pocket die is vereist voor kinase-activiteit, maar vormt eerder een wig aan het
einde van de C-helix om een **actieve kinaseconformatie te bevorderen zonder de
affiniteit voor EGFR-TKI's te vergroten (Arcila et al. 2013, Robichaux et al.
2018, Yasuda et al. 2013) .
Activerende driver-mutaties in HER2 worden gevonden in 2-4% van gevorderde
NSCLC in blanke en Aziatische populaties, waarbij de overgrote meerderheid
HER2-ex20ins (96%) is en een minderheid bestaat uit puntmutaties (Remon et al.
2020). Bovendien zijn HER2-ex20ins-mutaties met een lage frequentie (<1%)
gedetecteerd bij andere kankertypes (bijv. Borst-, eierstok- en blaaskanker)
(Consortium 2020). Bovendien zijn HER2 ex20ins-mutaties gedetecteerd met een
lage frequentie (<1%) bij andere soorten kanker (bijv. Borst-, eierstok- en
blaaskanker) (Consortium 2020). Onlangs heeft de FDA versnelde goedkeuring
verleend aan fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (Enhertu) in augustus 2022 voor
volwassen patiënten met inoperabele of gemetastaseerde NSCLC bij wie de tumoren
activerende menselijke epidermale groeifactorreceptor 2 HER2 (ERBB2)-mutaties
hebben, zoals gedetecteerd door een door de FDA goedgekeurde test, en die een
eerdere systemische therapie hebben gekregen. Gerichte therapieën zijn
goedgekeurd door de FDA voor eerstelijnsbehandeling van patiënten met NSCLC die
EGFR bevatten klassieke mutaties en enkele van de zeldzame
EGFR-driverpuntmutaties. De geprefereerde eerstelijnsbehandeling voor patiënten
met NSCLC met een klassieke mutatie is osimertinib, dat een superieure algehele
overleving (OS) en een vergelijkbaar veiligheidsprofiel vertoonde in
vergelijking met erlotinib of gefitinib (mediane OS van 38,6 maanden voor
osimertinib en 31,8 maanden voor erlotinib/gefitinib ) (Ramalingam et al.
2019). Afatinib is door de FDA goedgekeurd voor eerstelijnsbehandeling van
patiënten met NSCLC met specifieke EGFR-driverpuntmutaties (d.w.z. G719X, S768I
en L861Q) (Harrison et al. 2020). Hoewel tumoren met EGFR-mutaties vaak een
eerste respons op goedgekeurde gerichte therapie vertonen, ontwikkelt zich
onveranderlijk resistentie. Resistentie kan het gevolg zijn van het verwerven
van aanvullende wijzigingen die niet direct verband houden met EGFR (bijv.
amplificatie van MET of een activerende mutatie in HER2), of van het verwerven
van een secundaire EGFR-mutatie (bijv. EGFR T790M of EGFR C797X na behandeling
met EGFR TKI's zoals respectievelijk erlotinib of osimertinib) (Leonetti et al.
2019). Wanneer resistentie het gevolg is van een verworven secundaire
EGFR-mutatie, blijft de initiële driver-EGFR-mutatie behouden. Daaropvolgende
behandeling met een alternatieve EGFR TKI die actief blijft in de aanwezigheid
van de secundaire mutatie, kan de verworven resistentie met succes overwinnen.
Tumoren die bijvoorbeeld resistentie ontwikkelen tegen erlotinib via de
verwerving van de secundaire EGFR T790M-mutatie, reageren op osimertinib (Jänne
et al. 2015).
De initiële klinische ontwikkeling voor BAY 2927088 zal gericht zijn op
patiënten met gevorderd NSCLC (d.w.z. patiënten met een ex20ins-drivermutatie
in EGFR of HER2), en patiënten die resistentie hebben ontwikkeld tegen andere
gerichte therapieën via verwerving van een secundaire EGFR-mutatie waartegen
BAY 2927088 actief blijft (bijv. EGFR C797X), of via acquisitie van een
activerende HER2-mutatie. De brede activiteit van BAY 2927088 tegen een breed
repertoire van EGFR- en HER2-drivermutaties, het behoud van activiteit in de
aanwezigheid van enkele van de bekende secundaire EGFR-resistentiemutaties, en
het verwachte brede therapeutische window in de kliniek vanwege de relatief
zwakke activiteit tegen het wildtype EGFR, bieden BAY 2927088 het potentieel om
een verscheidenheid aan patiënten met NSCLC te helpen die naïef zijn voor
andere gerichte therapieën of die resistentie hebben gekregen tegen deze
middelen.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-503795-24-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doelstellingen:
- Bepalen van de veiligheid en verdraagbaarheid van oraal toegediend BAY 2927088
- Bepalen van de maximaal getolereerde dosis (MTD) of maximaal toegediende
dosis (MAD) van BAY 2927088
- Karakteriseren farmacokinetiek (PK) van BAY2927088

Secundaire doelstellingen:
- Beoordelen van de voorlopige antitumoractiviteit van BAY 2927088
- Bepaal de aanbevolen fase II-dosis (RP2D) van BAY 2927088

Dit is een niet-gerandomiseerde, open-label, eenarmige, multicenter Fase 1
FiH-studie om de MTD of MAD te bepalen en de RP2D van BAY 2927088 te bepalen.
De studie bestaat uit de onderdelen Dose Escalation, Backfill en Dose
Expansion.

BAY 2927088 zal worden toegediend in cycli van 21 dagen met continue daagse orale toediening en zonder onderbreking van de behandeling tussen cycli. Alternatieve doseringsschema's kunnen worden onderzocht.

Bezoeken: behandelcycli van 21 dagen, zie Schedule of Activities (SoA) in het
protocol.

Metingen:
- Vitale functies en lichamelijk onderzoek - Geen risico*s. Mogelijk ongemak
rond de arm door het bloeddruk-manchet.
- ECOG-PS vragenlijst - Geen risico's.
- Bloedafnames - risico's: Pijn, Blauwe plekken, Zwak of duizelig gevoel,
Infectie.
- Urineonderzoek - Geen risico's.
- Elektrocardiogram (ecg) - Risico: Huidirritatie.
- Dagboek - Geen risico's.
- Echocardiogram - Geen risico's.
- Beeldvorming met behulp van magnetische resonantie (MRI) /
Positronemissietomografie magnetische resonantiebeeldvorming (PET-MRI-scan) -
Risico's: ongemak in kleine ruimtes; misselijkheid, hoofdpijn en/of allergiscge
reactie op contrastvloeistof.
- Computertomogrofiescan (CT-scan) Risico's: stralingsbelasting; ongemak in
kleine ruimtes; contrastvloeistof: blozen, misselijkheid of allergische
reactie. De injectie kan ook pijn, bloedingen, blauwe plekken, netelroos of
jeuk veroorzaken.
- Botscintigrafie - Risico's: stralingsbelasting; De injectie kan ook pijn,
blauwe plekken, een zwelling op de injectieplaats, een bloeding, het lekken van
vloeistof rond de ader, alsook een infectie of een allergische reactie
veroorzaken.
- Tumorweefsel (gearchiveerd) - Geen risico's.
- Chirurgische biospie of kernnaaldbiopsie - Risico's: Pijn, bloeding, blauwe
plekken, infectie, zenuwschade, littekenvorming. Als het juiste weefsel niet
wordt afgenomen, moet de procedure mogelijk worden herhaald. Anesthetica
(lokaal of algemeen): uitslag, ernstige allergische reactie
(ademhalingsmoeilijkheden of daling van de bloeddruk), misselijkheid, braken.
- Gezichtsscherpte - Geen risico's.
- Spleetlamp - Risico's: Allergische reactie op oogdruppels, Tijdelijk wazig
zicht, Verhoogde druk in het oog (zeer zelden), Licht en kortstondig ongemak
veroorzaakt door het sterke licht van het toestel (dit blijft niet duren of
veroorzaakt geen schade)

BAY 2927088 heeft mogelijk een therapeutisch voordeel, dit kan echter niet
gegarandeerd worden. Patiënten lopen het
risico op bijwerkingen.