Neo-adjuvant Pembrolizumab in vulvacarcinoom: een klinische proof-of-concept studie.

Vulvacarcinoom is een zeldzame vorm van kanker met een stijgende incidentie. De
standaardbehandeling omvat een radicale lokale excisie van de primaire tumor en
lymfeklier(en) in de lies en soms (chemo)radiotherapie. De behandeling gaat
gepaard met indrukwekkende en langdurige morbiditeit, seksuele en
psychologische disfunctie en wondgenezingsstoornissen. Tot 40% van alle
behandelde patiënten krijgt een recidief. Het ontwikkelen van minder
ingrijpende en effectievere behandelingen voor vulvacarcinoom is belangrijk.
Op basis van het lokale immuunprofiel bij een groot deel van de patiënten met
primair vulvacarcinoom veronderstellen we dat neoadjuvante remming van PD-1
tumorspecifieke T-cellen kan stimuleren, hetgeen kan resulteren in een
verkleining van de tumor, mogelijk leidend tot minder radicale chirurgie en
vermindering van de kans op een recidief.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-512862-32-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

De primaire doelstellingen van deze studie zijn het bestuderen van klinische
werkzaamheid en immuunactivatie van neoadjuvante PD-1-blokkade in
vulvacarcinoom.

Dit is een prospectieve, multicenter fase II niet-gecontroleerde klinische
studie in 40 patiënten met vulvacarcinoom.

Anti-PD1-antilichaam pembrolizumab, 200 mg IV Q3W voor in totaal 2 toedieningen per patiënt gedurende een periode van 6 weken voorafgaand aan de operatie. Extensie fase: Responders hebben de mogelijkheid om aan een verlengingscohort deel te nemen met adjuvant pembrolizumab (400 mg IV, Q6W, 7 keer) van week 16 tot week 58, ter monitoring van langetermijn (safety/ immuunmonitoring) effecten. Non-responders en responders die geen verlengd pembrolizumab krijgen, zullen het ziekenhuis bezoeken in week 13 en 16 om mogelijke langetermijneffecten van pembrolizumab te controleren, inclusief bloedafnames voor veiligheidswaarden en voor oncologische follow-up in overeenstemming met de standaardzorgrichtlijnen .

De extra belasting voor de patiënt bestaat uit één extra onderzoek en biopsie
bij aanvang van de studie, een zwangerschapstest, gestandaardiseerde
tumormeting met schuifmaat (klinisch onderzoek) en 6 tijdstippen waarop
bloedmonsters worden afgenomen. Bovendien zullen patiënten worden gevraagd om
een **vragenlijst over de kwaliteit van leven in te vullen bij aanvang en in
week 13, en voor objectieve klinische responders die de behandeling voortzetten
in week 61.
Bovendien wordt de standaardbehandeling met minimaal 4 weken uitgesteld. Het
gebruik van pembrolizumab vereist 2 extra bezoeken aan de kliniek en gaat
gepaard met mogelijke bijwerkingen zoals gemeld bij het geregistreerde gebruik
van Keytruda® (pembrolizumab) voor de behandeling van patiënten voor een aantal
indicaties (https://www.ema.europa .eu/en/medicines/human/EPAR/keytruda;
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/125514s096lbl.pdf).
De meest voorkomende bijwerkingen zijn vermoeidheid (24%), huiduitslag (19%),
jeuk (pruritus) (17%), diarree (12%), misselijkheid (11%) en gewrichtspijn
(artralgie) (10%). Andere bijwerkingen die optreden bij tussen 1% en 10% van de
patiënten zijn bloedarmoede, verminderde eetlust, hoofdpijn, duizeligheid,
smaakvervorming, droge ogen, hoge bloeddruk, buikpijn, constipatie, droge mond,
ernstige huidreacties, vitiligo , verschillende soorten acne, droge huid,
eczeem, spierpijn, pijn in een ledemaat, artritis, zwakte, oedeem, koorts,
koude rillingen, myasthenia gravis en griepachtige symptomen. Dit kan
theoretisch leiden tot uitstel van de operatie voor 1-3 weken. We verwachten
dat chirurgische behandeling bij deze patiënten na behandeling met
corticosteroïden nog steeds met succes kan worden bereikt. Op basis van de
huidige richtlijnen zal het uitstellen van een operatie voor deze periode de
prognose niet negatief beïnvloeden.
Neoadjuvant gebruik van één infusie van pembrolizumab bij HPV-ongerelateerde
reseceerbare hoofd-halskanker en stadium III/IV reseceerbaar melanoom
suggereert dat behandelingsgerelateerde graad 1-2 bijwerkingen en af **en toe
een graad 3 AE te verwachten zijn tijdens neoadjuvante behandeling. Belangrijk
is dat in beide onderzoeken geen onverwachte vertragingen in de operatie of
onverwachte chirurgische complicaties werden gevonden, terwijl ongeveer 40% van
de patiënten een volledige/grote pathologische respons vertoonde. Vergelijkbare
waarnemingen werden gedaan met 2 infusies van neoadjuvante anti-PD1-antilichaam
nivolumab in stadium I-IIIa reseceerbare longkanker.
Op basis van het responspercentage op ICB in de bovengenoemde klinische
onderzoeken kunnen vrouwen die deelnemen aan dit onderzoek mogelijk baat hebben
bij ICB voorafgaand aan de standaardbehandeling. Het potentiële voordeel van
deelname aan het onderzoek is dat neo-adjuvante behandeling met pembrolizumab
kan resulteren in een volledige of gedeeltelijke afname van de tumorgrootte.
Bovendien kan het risico op herhaling bij deze responders worden verminderd.
Deelname van responders aan de extensie fase is optioneel. Deelname aan de
extensie fase kan het risico op bijwekingen vergroten en kan mogelijk het
risico op herhaling van ziekte verminderen.
Alle patiënten dragen bij aan onze kennis en begrip hoe we nieuwe strategieën
voor kankertherapieën verder kunnen ontwikkelen. Naar onze mening wegen de
voordelen op tegen de risico's van het onderzoek.