First in human klinisch onderzoek van het FIRE1*-systeem bij patiënten met hartfalen_ Pilotstudie van het FIRE1TM-systeem bij patiënten met hartfalen

Hartfalen (HF) is een groeiend wereldwijd gezondheidsprobleem met een geschatte
wereldwijde prevalentie van 26 miljoen patiënten. Ondanks de recente
vooruitgang op het gebied van hartinterventie, apparaattherapie en farmacologie
blijft de daaruit voortvloeiende economische last aanzienlijk. HF is
verantwoordelijk voor 1-3% van alle ziekenhuisopnames met een gemiddelde
verblijfsduur tussen 5-10 dagen en naar schatting 1-2% van de zorguitgaven in
de VS en Europa (Ambrosy et al., 2014). Het merendeel (60%) van deze kosten
wordt veroorzaakt door ziekenhuisopname voor acute decompensatie (Heidenreich
et al., 2013). Bovendien zijn de percentages van heropname na een acute
decompensatie hoog: 24% van de patiënten wordt binnen 30 dagen opnieuw
opgenomen en 46% binnen 60 dagen na ontslag. Aangezien de meerderheid (90%) van
de HF-opnames optreedt bij mensen met bekend chronisch hartfalen (CHF), blijft
er een essentiële rol weggelegd voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën en
interventies om vroeg in de loop van de decompensatie prognostische
fysiologische veranderingen vast te stellen om medische interventie te
vergemakkelijken en te optimaliseren in een poging om HF-geassocieerde
ziekenhuisopname, morbiditeit en mortaliteit te verminderen. (Ambrosy et al.,
2014). Met de vergrijzing van de wereldbevolking en de toegenomen overleving
van ischemische hartziekten zullen de HF-percentages blijven stijgen, samen met
de daaruit voortvloeiende wereldwijde economische last.

De meerderheid van de HF-patiënten vertoont symptomen die zijn toe te schrijven
aan volumeoverbelasting, zoals dyspnoe (89%), reutelende ademhaling (68%) en
perifeer oedeem (66%) (Koniari, Parissis, Paraskevaidis en Anastasiou-Nana,
2012). Tijdige en nauwkeurige beoordeling en behandeling van
volumeoverbelasting is daarom een cruciaal onderdeel van HF-behandeling. Vroege
detectie van volumeoverbelasting maakt een snelle interventie met
farmacologische middelen mogelijk, met als doel euvolemie te herstellen met
poliklinische behandeling, zonder over te gaan op ziekenhuisopname. Omgekeerd
is detectie van volumedepletie/-dehydratie een belangrijke factor bij het
voorkomen van symptomatische hypotensie en nierfunctiestoornissen als gevolg
van overdiurese. Traditioneel wordt de volumestatus bepaald door klinisch
onderzoek, waaronder: beoordeling van de hoogte van de jugulaire veneuze druk
boven de sternale hoek, auscultatie van de longvelden voor tekenen van
longoedeem, beoordeling van perifeer oedeem en controle van het gewicht van
patiënten. Klinische meting van de volumestatus kan echter moeilijk zijn en er
is aangetoond dat deze slecht correleert met de klinische status. De
afwezigheid van fysieke en radiologische tekenen van congestie correleert niet
noodzakelijk met normale pulmonale capillaire wigdruk (Chakko, Woska, en
Martinez, 1991) en sluit volumetrische overbelasting niet met zekerheid uit.
Het is goed gedocumenteerd dat volume-/drukveranderingen voorafgaan aan de
ontwikkeling van klinische symptomen en daarom biedt de detectie van deze
veranderingen voordat de symptomen zich voordoen een potentieel doel voor het
optimaliseren van de zorg voor patiënten met HF.

Het is aangetoond dat hemodynamische bewaking met behulp van een geïmplanteerde
pulmonale arteriële drukmonitor (pap) als volume-index de ziekenhuisopnames bij
patiënten met NYHA III HF significant vermindert (Abraham et al., 2011). Bewijs
uit het CHAMPION onderzoek toonde aan dat bij gebruik van een implanteerbaar
PAP-bewakingssysteem (CardioMEMS) het verlagen van op afstand bewaakte PAP zou
resulteren in een verminderd risico op ziekenhuisopname door hartfalen (HFH).
CHAMPION toonde duidelijk het voordeel aan van nauwkeurige hemodynamische
bewaking bij HF-patiënten, naast klinische beoordeling en HF-behandeling
volgens de standaard zorg. Een recenter onderzoek werd uitgevoerd om het nut
van CardioMEMS in een bredere HF-groep te beoordelen, het GUIDE-HF onderzoek.
In het GUIDE-HF-onderzoek namen 1000 HF-patiënten met NYHA-klasse II-IV deel
aan CardioMEMS-gestuurde behandeling versus standaardzorg (geen CardioMEMS).
Uit de resultaten blijkt dat er geen verschil was tussen cohorten in de
primaire eindpunten van het onderzoek, waarbij cumulatieve HF-voorvallen en
mortaliteit na 12 maanden werden beoordeeld. Uit een pre-COVID-analyse bleek
echter dat het primaire eindpunt significant was verlaagd ten gunste van
CardioMEMS (Lindenfeld et al., 2021)

In veel gevallen gaat volumeoverbelasting vooraf aan drukoverbelasting, met een
relatief grote volumeverandering resulterend in weinig corresponderende
drukverandering, totdat een kritisch punt wordt bereikt waarop de druk toeneemt
(Moreno, Kotz, Gold, Reddy, en Tech, 1970). Recent onderzoek bij HF-patiënten
heeft aangetoond dat drukgebaseerde beoordeling van congestie bij ambulante
HF-patiënten niet nauwkeurig het intravasculaire volume weergeeft, wat wijst op
druk-volume disordantie (Yaranov et al., 2022). De detectie van verhoogde PAP
kan daarom betekenen dat de decompensatie later plaatsvindt dan het toegenomen
volume. De inferieure vena cava (IVC) verandert continu van diameter en
inklapbaarheid langs de druk-volume curve (Moreno et al., 1970). Proof of
concept experimenten in een diermodel hebben aangetoond dat IVC-veranderingen
significant gevoeliger waren dan cardiale vuldrukken na manipulatie van
intravasculair volume, vasculaire toon en cardiale dysfunctie (Ivey et al.,
2021). Veranderingen in de IVC-diameter kunnen daarom veranderingen in het
volume weerspiegelen die optreden voordat de druk toeneemt. We veronderstellen
dat het bewaken van de IVC-diameter een snellere detectie van congestie
mogelijk maakt, wat resulteert in een snellere medische interventie om een
dreigende decompensatie en daaropvolgende ziekenhuisopname te voorkomen.

Absolute IVC-diameter en mate van inklapbaarheid met inspiratie
(inklapbaarheidsindex, CI) is vastgesteld als een gevoelig en specifiek
hulpmiddel om de rechter arteriële druk (RAP) te schatten (Rudski et al.,
2010). Het is aangetoond dat IVC-dilatatie geassocieerd is met een verhoogd
risico op vroege overname en kortdurende mortaliteit bij patiënten die in het
ziekenhuis zijn opgenomen voor acute gedecompenseerde HF (ADHF) (Jobs et al.,
2017), terwijl bij patiënten met CHF is aangetoond dat een toename van de
IVC-diameter correleert met negatieve resultaten (Pellicori et al., 2013).
Daarom wordt gesteld dat het gebruik van een implanteerbaar apparaat de
IVC-geometrie (formaat en inklapbaarheid) kan bewaken, een eerdere vaststelling
van dreigende volumeoverbelasting mogelijk kan maken, waardoor therapeutische
interventies sneller kunnen plaatsvinden en de frequentie ziekenhuisopnames
door hartfalen (HFH) kan worden verlaagd.

Het FIRE1*-systeem maakt gebruik van een sensor die permanent in de IVC is
geïmplanteerd en die overeenkomt met en verandert met de geometrie van het vat.
De sensor bevat geen batterij en wordt draadloos gevoed door een externe riem
en apparaat. FIRE1*-systeemgegevens worden verzonden naar de FIRE1*-webapp voor
het primaire doel om de gegevens aan de onderzoeker weer te geven.

Er zijn twee generaties van het FIRE1-systeem (Gen 1 en Gen 2), die beide uit
dezelfde type componenten bestaan (d.w.z. het implanteerbare FIRE1*-sensor- en
plaatsingssysteem, het externe FIRE1*-systeem en de FIRE1*-webapp) en over
dezelfde bedieningswijze beschikken. De leerervaringen van het gebruik van het
systeem van de eerste generatie (*Gen 1*) bij 4 patiënten hebben geleid tot
ontwerpverbeteringen aan de implanteerbare FIRE1*-sensor, het externe FIRE1*-
systeem en de FIRE1*-webapp, die worden gebruikt om gegevens van de sensor te
verkrijgen. Er zijn geen wijzigingen aangebracht in het toedieningssysteem dat
tijdens de implantatieprocedure is gebruikt, of in de implantatieprocedure
zelf. Naast de eerste 4 patiënten worden er nog meer patiënten in

Het doel van dit klinisch onderzoek is:
1. Om aan te tonen dat de FIRE1*-sensor veilig kan worden gebruikt in de
inferieure vena cava (IVC)
2. Om aan te tonen dat de FIRE1*-sensor een signaal naar het externe FIRE1*-
systeem kan geven
3. Om de individuele dagelijkse variabiliteit in FIRE1*-systeemgegevens te
onderzoeken, inclusief IVC-gebied en IVC-inklapbaarheid, en hun relatie met
conventionele parameters voor klinisch hartfalen (HF)
4. Om de veranderingen in FIRE1*-systeemgegevens te onderzoeken die optreden in
de periode vóór, tijdens en na een HF-decompensatie

Dit is een prospectief, eenarmig, multicenter klinisch onderzoek waarbij het
FIRE1*-systeem wordt geïmplanteerd en gemonitord bij ongeveer 50 HF-patiënten
van maximaal 20 locaties.

HF-patiënten met een verhoogd risico op HF-gebeurtenissen, zoals blijkt uit een
acute HF-opname/behandeling in de voorafgaande 12 maanden of verhoogde BNP of
NT-proBNP waarden, die geïnformeerde toestemming geven en met succes slagen
voor screening en baselinetesten zullen worden geïmplanteerd met de nieuwe
FIRE1-sensor.

Het FIRE1*-systeem maakt gebruik van een sensor die permanent in de IVC is
geïmplanteerd en die zich conformeert aan en zich continu aanpast aan de
vaatgeometrie.

De FIRE1*-sensor is ontworpen om veranderingen in de IVC-geometrie te volgen,
wanneer gestimuleerd door een externe radiofrequentiebron. In dit onderzoek zal
de veiligheid van het apparaat worden geëvalueerd aan de hand van radiologische
beeldvormingsmodaliteiten en fysiologische beoordelingen die worden beschreven
in het zorgplan. Dagelijkse gegevens worden verkregen van de patiënt met behulp
van het FIRE1*-systeem.

Er zijn twee generaties van het FIRE1-systeem (Gen 1 en Gen 2), die beide uit
dezelfde type componenten bestaan (d.w.z. het implanteerbare FIRE1*-sensor- en
plaatsingssysteem, het externe FIRE1*-systeem en de FIRE1*-webapp) en over
dezelfde bedieningswijze beschikken. De opgedane kennis van het gebruik van het
systeem van de eerste generatie (*Gen 1*) bij 4 patiënten hebben geleid tot
ontwerpverbeteringen aan de implanteerbare FIRE1*-sensor, het externe FIRE1*-
systeem en de FIRE1*-webapp, die worden gebruikt om gegevens van de sensor te
verkrijgen. Er zijn geen wijzigingen aangebracht in het toedieningssysteem dat
tijdens de implantatieprocedure is gebruikt, of in de implantatieprocedure
zelf. Naast de eerste 4 patiënten worden er nog meer patiënten ingeschreven en
geïmplanteerd met de FIRE1* Gen 2-sensor. Alle ingeschreven patiënten ontvangen
het externe FIRE1* Gen 2-systeem. Verschillen in sensorversies worden
verantwoord tijdens de gegevensanalyse, aangezien gegevens die worden
gegenereerd uit Cohort A (d.w.z. 4 patiënten met de Gen 1-sensor) afzonderlijk
worden geanalyseerd van gegevens die worden gegenereerd uit Cohort B (d.w.z.
patiënten met de Gen 2-sensor). Dit klinisch onderzoeksplan bevat informatie
die relevant is voor zowel de FIRE1* Gen 1 als de Gen 2-systemen. Wanneer
informatie specifiek alleen betrekking heeft op Gen 1 of Gen 2 (systeem,
sensor, extern systeem of webapp), wordt de relevante generatie gespecificeerd.

De patiëntspecifieke FIRE1*-systeemgegevens kunnen mogelijk worden gebruikt als
input in de klinische besluitvorming van de onderzoekers voor individuele
deelnemers die aan het onderzoek deelnemen. Een illustratieve
behandelingsrichtlijn, in overeenstemming met de huidige internationaal
aanvaarde HF-beheersrichtlijnen, wordt verstrekt en kan, in combinatie met
andere beschikbare klinische gegevens, worden gebruikt door onderzoekers na hun
analyse van de FIRE1*-systeemgegevens.

De primaire eindpunten worden beoordeeld in maand 3 en patiënten blijven
gevolgd worden met klinische bezoeken tot maand 24 en daarna jaarlijks to 5
jaar indien de patient hiermee instemt.

In een beperkt aantal centra voor klinisch onderzoek kunnen aanvullende
gegevens worden verkregen uit volumeproblemen (waarbij het vermogen van de
FIRE1*-sensor wordt beoordeeld om veranderingen in het IVC te detecteren en een
signaal te geven dat de acute volumeverandering weerspiegelt) en specifieke
fysiologische gegevensverzamelingssessies (waarbij vitale functies en FIRE1*-
systeemgegevens tegelijkertijd worden geregistreerd terwijl de veiligheid van
de patiënt wordt gecontroleerd). Deze beoordelingen worden uitgevoerd na maand
3 en de gegevens worden gebruikt om de haalbaarheid van het meten van de
ademhalingsfrequentie (RR) en hartslag (HR) met behulp van de FIRE1*-sensor te
informeren.

Het klinisch onderzoek zal worden uitgevoerd in 2 fasen, d.w.z. fase 1 (n=14)
en fase 2. Fase 1 is bedoeld om de aanvankelijke veiligheid en technische
haalbaarheid van het FIRE1-systeem en het vermogen van het systeem om een
signaal te geven te beoordelen. Fase 2 is een uitbreiding van het klinisch
onderzoek om het aantal proefpersonen te verhogen en zo de kennis die verband
houdt met de beoordeling van de veiligheid, de technische haalbaarheid en de
gegevensverzameling van het FIRE1-systeem te vergroten.

De sponsor zal alle nodige goedkeuringen verkrijgen voordat dit klinisch
onderzoek wordt gestart.

Protocol amendment: Het aanbieden van additionele lange termijn vervolgbezoeken
tot 5 jaar na implantatie.

1.1. RECHTVAARDIGING VAN HET ONTWERP VAN HET KLINISCH ONDERZOEK
Gezien de beoordeling van de gepubliceerde literatuur waarnaar hierboven wordt
verwezen, stellen wij dat wanneer het FIRE1*-systeem wordt gebruikt in de
HF-doelgroep, veranderingen in de volumestatus worden vastgesteld die
voorafgaan aan klinische symptomen of verslechtering, waardoor snelle
interventie met medische therapie en een snellere terugkeer naar euvolemie
mogelijk wordt, waardoor de frequentie van ziekenhuisopnames door hartfalen
(HFH) wordt verminderd.

Het ontwerp van dit klinisch onderzoek is gebaseerd op de evaluatie van
preklinische gegevens en stemt overeen met de resultaten van de
risicobeoordeling met betrekking tot het FIRE1*-systeem. Het klinische
evaluatieproces voor het FIRE1*-systeem omvat zowel preklinische tests als
risicobeoordelingsactiviteiten. Een beoordeling van de thans gangbare
technologie in HF-behandeling en de verwachte klinische prestaties,
werkzaamheid en veiligheid van het FIRE1*-systeem werden voltooid. De klinische
ontwikkelingsfasen die beginnen met verkennende, klinische pilotonderzoeken en
de overgang naar bevestigende klinische hoofdonderzoeken voor het FIRE1*-
systeem zijn op basis van deze beoordeling gedefinieerd en worden beschreven in
het FIRE1*-systeemplan voor klinische evaluatie (CEP).

In overeenstemming met de klinische ontwikkelingsfasen die in het CEP zijn
vastgesteld, is het beoogde doel van dit klinisch onderzoek van FIH (1) om aan
te tonen dat de FIRE1*-sensor veilig kan worden geplaatst in de IVC, (2) om aan
te tonen dat de FIRE1*-sensor een signaal kan geven aan het externe systeem van
FIRE1*, (3) om de individuele dagelijkse variabiliteit in FIRE1*-
systeemgegevens, inclusief IVC-gebied en IVC-inklapbaarheid, en hun relatie met
conventionele klinische HF-parameters te onderzoeken, (4) om de veranderingen
in FIRE1*-systeemgegevens te onderzoeken die optreden in de periode vóór,
tijdens en na een HF-decompensatie. Aangezien dit een proof-of-concept klinisch
onderzoek is, wordt het apparaat om aan deze resultaten te voldoen
geïmplanteerd bij patiënten met een HF-decompensatie die resulteert in een
HFH-, HF-behandeling met dagopname in een ziekenhuis of een dringend
poliklinisch HF-bezoek in de afgelopen 6 maanden en die voldoen aan alle
inclusiecriteria en geen van de uitsluitingscriteria. De patiënten worden
beoordeeld over de periode van 3 maanden voor de primaire eindpunten. De
beoordeling van de primaire eindpunten na 3 maanden werd gekozen, omdat op
basis van preklinische gegevens wordt aangenomen dat de sensor goed is
ge-endothelialiseerd in het vat en als zodanig de veiligheid van het implantaat
adequaat kan worden beoordeeld.

Een 'volume challenge' van maximaal 500 ml infusie met zoutoplossing
(afhankelijk van het gewicht van de patiënt) kan na maand 3 in de beginfase van
het klinisch onderzoek worden uitgevoerd om het vermogen van de FIRE1*-sensor
om veranderingen in het volume te detecteren te beoordelen en een signaal te
geven dat deze acute verandering weerspiegelt. Deze volume challenge is beperkt
tot de patiënten die deelnemen aan fase 1 van het klinisch onderzoek (n=14). De
volume challenge zal gepaard gaan met invasieve rechterhartkatheterisatie (RHC)
en niet-invasieve bewaking om hemodynamische beoordeling van de patiënten te
bieden. Dit zal de veiligheid garanderen en vergelijkende gegevens opleveren
voor verkennende analyses van FIRE1*-sensorgegevens. Niet-invasieve monitoring
kan bestaan uit, maar is niet beperkt tot, elektrocardiogram (ECG), bloeddruk
(BP), niet-invasieve zuurstofverzadiging, niet-invasieve hemoglobinecontrole en
ademhalingsfrequentie (RR). Intravasculaire echografie (IVUS) zal ook worden
gebruikt om veranderingen in de interne vaatgeometrie tijdens de uitdaging te
registreren en te vergelijken met het FIRE1*-sensorsignaal. De volume-uitdaging
wordt alleen uitgevoerd als de patiënt naar de mening van de onderzoeker
stabiel is en in staat is de infusie met zoutoplossing zonder onnodig risico te
verdragen.

Tijdens of na het vervolgbezoek in week 12 zullen patiënten een overgangsbezoek
ondergaan. Bij of voorafgaand aan het overgangsbezoek zal samen met de
onderzoeker een retrospectieve beoordeling van de FIRE1-systeemgegevens in
combinatie met de klinische gegevens van de patiënt worden voltooid. Deze
beoordeling zal de onderzoekers inzicht verschaffen in de FIRE1*-
systeemgegevens van elke individuele patiënt gedurende de eerste periode van
het klinisch onderzoek.

De gegevens worden gepresenteerd via de FIRE1*-webapp, waarmee onderzoekers
FIRE1*-systeemgegevens kunnen verkennen, zoals IVC-oppervlak- en CI-metingen
(bewakingsperiode). De onderzoeker zal ook in staat zijn om FIRE1*-
systeemgegevens te vergelijken met conventionele klinische HF-parameters die
tijdens het klinische onderzoek zijn geregistreerd, met name die welke zijn
geregistreerd voor, tijdens en na een HF-decompensatie wanneer behandeling
en/of ziekenhuisopname hebben plaatsgevonden.
De onderzoeker moet de FIRE1*-systeemgegevens regelmatig controleren. Er zullen
geen klinische beslissingen of wijzigingen in de patiëntenzorg worden gemaakt
op basis van deze gegevens alleen. De informatie kan de onderzoeker aansporen
om contact op te nemen met een patiënt om telefonisch of tijdens een bezoek aan
de kliniek zijn HF-status te beoordelen. De onderzoeker zal worden gevraagd om
zijn/haar besluitvormingsproces te documenteren met betrekking tot eventuele
aanvullende beoordelingen die zijn uitgevoerd en/of behandelingswijzigingen die
zijn aangebracht voor deze patiënten in overeenstemming met de institutionele
en standaardrichtlijnen voor HF-behandeling. In overeenstemming met de huidige
internationaal aanvaarde HF-behandelrichtlijnen (McDonagh et al., 2021; Maddox
et al., 2021; Yancy et al., 2017) wordt een illustratieve behandelrichtlijn
gegeven (zie bijlage 6) die door onderzoekers kan worden gebruikt na hun
analyse van de FIRE1*-systeemgegevens en in combinatie met andere beschikbare
klinische gegevens. Indien de klinisch onderzoeker dit nodig acht, kunnen
wijzigingen in de HF-behandeling een persoonlijk bezoek aan de kliniek vereisen
en worden geregistreerd als een ongepland bezoek. Relevante bloedafname, bijv.
elektrolyten en nierfunctie, wordt uitgevoerd zoals klinisch geïndiceerd door
de klinische onderzoeker.

Om de waargenomen variaties in het IVC-gebied en vloeistofvolumestatus tijdens
het klinische onderzoek met het minimum aantal patiënten te maximaliseren,
kunnen standaard klinische handelingen, zoals gaan staan vanuit een zittende
positie, worden uitgevoerd tijdens FIRE1*-systeemopnames tijdens klinische
vervolgbezoeken. De bewegingen van deze klinische verstoringen kunnen
vloeistofverschuivingen veroorzaken en het mogelijk maken om veranderingen in
FIRE1*-systeemgegevens te onderzoeken. Patiënten wordt gevraagd om thuis extra
eenvoudige handelingen uit te voeren terwijl ze FIRE1*-metingen uitvoeren
(bijvoorbeeld de adem inhouden, rechtop zitten en naar een staande positie
gaan). De waargenomen variaties in FIRE1*-systeemgegevens worden gebruikt om
het normale IVC-bereik van een patiënt te bepalen, zoals gemeten door de FIRE1*-
sensor. Deze inzichten zullen waardevol zijn om meer kennis op te doen over hoe
de informatie die door het FIRE1*-systeem wordt verstrekt kan worden
geoperationaliseerd om de veilige behandeling van HF-patiënten te ondersteunen.

Na 3 maanden worden speciale fysiologische gegevensverzamelingssessies
uitgevoerd om tegelijkertijd vitale functies en FIRE1*-systeemgegevens vast te
leggen. Gedurende deze dataverzamelingssessies wordt nauwlettend toegezien op
de veiligheid van de patiënt. De gegevens zullen worden gebruikt om de
haalbaarheid van het gebruik van het FIRE1*-systeem voor het meten van
aanvullende signalen zoals RR en hartslag (HR) verder te informeren en om de
ontwikkeling van algoritmen als on