Beoordeling van de pathofysiologische basis van lokale weefselcompliantie met behulp van geaugmenteerde beeldvormingstechnieken ter identificatie van regionale flow dynamiek (LANDMARC): een onderzoek met focus op aorta ascendens

Aorta-pathologie, waaronder aorta-aneurysma en aortadissectie, is een groep
potentieel fatale aandoeningen die het gevolg zijn van verzwakking van de
aorta-vaatwand. Thoracale aorta-aneurysma (TAA) heeft een incidentie van 5,3
per 100.000 mensen per jaar en een verwacht sterftecijfer van 11,8 procent in
de aanwezigheid van een aneurysma groter dan 6 cm. Aortadissectie heeft een
incidentie van 5-30 per 1 miljoen mensen per jaar en een sterfterisico van
ongeveer 70 procent.
Aortadissectie kan worden geclassificeerd volgens het
Stanford-classificatiesysteem: Type A omvat de ascenderende aorta en kan
evolueren naar de boog en de thoracoabdominale aorta, Type B omvat de dalende
thoracale of thoracoabdominale aorta distaal van de linker subclavia zonder
betrokkenheid van de ascenderende aorta. Type A-dissectie komt veel vaker voor
dan Type B-dissectie (2/3e van de gevallen) en vereist een dringende operatie
vanwege hogere sterftecijfers, terwijl Type B-dissecties doorgaans conservatief
worden behandeld, tenzij ze gepaard gaan met complicaties zoals aanhoudende
pijn, aneurysmale expansie en ischemie van organen.

De diameter van de aorta wordt momenteel gebruikt als gouden standaard in
internationale richtlijnen voor het voorspellen van aortapathologie
(aorta-aneurysma en aortadissectie). Preventief chirurgisch ingrijpen leidt tot
positieve resultaten, maar het meest geschikte moment voor profylactische
aortavervanging is moeilijk te bepalen. Preventief chirurgisch ingrijpen is
daarom alleen beschikbaar voor patiënten met ernstige aortadilatatie. Er is een
indicatie voor preventieve chirurgie van de aortawortel en/of aorta ascendens
indien een inwendige diameter >55 mm wordt vastgesteld. Eerder ingrijpen bij
diameters die deze grenswaarden (45-50 mm) nog niet hebben bereikt, is nodig
bij een snelle toename van de diameter (>5 mm per jaar), een getroffen
familiegeschiedenis, een significante aortaklepinsufficiëntie en /of
zwangerschapswens.
De aortadiameter is echter onvoldoende nauwkeurig gebleken voor het nemen van
beslissingen over tijdige preventieve interventies (ter voorkoming van o.a.
aorta-aneurysma/dissectie). Dit wordt gestaafd door het feit dat meer dan 90%
van de bevolking niet voldoet aan de richtlijnen voor electieve (ascenderende)
vervanging en een meerderheid zich presenteert met aortadissecties en rupturen
met een diameter beneden de chirurgische afkapwaarde. Bij het focussen op
bijvoorbeeld acute Type A aortadissecties (ATAC), vond ongeveer 60% van de ATAC
plaats bij patiënten met een gemiddelde aortadiameter <55 mm en werden
gemiddelde aortadiameters <50 mm waargenomen bij 40% van de patiënten. Hoewel
de fysica van de spanning van de aortawand het gebruik van de aortadiameter
ondersteunt als een betrouwbare maatstaf om beslissingen voor profylactische
chirurgie te baseren, is het concept van 'one size fits all' uit de gratie
geraakt in de cardiothoracale gemeenschap. Er zijn dus aanvullende gegevens
nodig en er moeten nieuwe parameters worden ontwikkeld om aortapathologie in
een vroege fase beter op te sporen.

Fysiologische toename van de aortalengte maakt deel uit van het fysiologische
verouderingsproces, gebaseerd op krachtige pulserende krachten in deze aorta.
Dit leidt vervolgens tot afbraak van elastinevezels en dus tot structurele
hermodellering. Eerder onderzoek binnen het MUMC+ heeft bevestigd dat deze
fysiologische toename van (oplopende) aortalengte een adequate voorspeller is
voor aortapathologie, wat in 28% van de gevallen leidt tot preventie van acute
situatie. De totale toename van de aortalengte, gebaseerd op CT-metingen, van
de leeftijd van 20 tot 80 jaar, bleek ongeveer 66 mm te zijn bij vrouwen en 59
mm bij mannelijke patiënten. Bovendien kunnen verschillende percentages van
toename gerelateerd zijn aan verschillende specifieke aortasegmenten: 142%
opstijgende aorta en 169% aortaboog.

Verder blijkt uit aanvullende onderzoeksprojecten binnen het MUMC+ dat de
toename van de aortalengte locatieafhankelijk is. Door extra markeringen aan te
brengen op de stijgende aorta, kon longitudinale deformatie (de verlenging
geproduceerd door externe spanning) worden gemeten tussen deze bevestigde
oriëntatiepunten. Hierdoor werd een significant verschil waargenomen tussen de
buitenste en binnenste kromming van de opstijgende aorta. Voor een beter begrip
van de aspecten van (locatieafhankelijke) fysiologische toename van de
(oplopende) aortalengte zijn gegevens over hemodynamica bijzonder belangrijk
gebleken, vanwege de associatie met onder andere hypertensie.

4D-flow MR (vierdimensionale stroom magnetische resonantie beeldvorming) biedt
uitgebreid inzicht in de hemodynamica van de aorta (wandschuifspanning (Wall
Shear Stress (WSS)), stroomexcentriciteit, stroomvorticiteit). Binnen het MUMC+
zijn al 4D-stroomsequenties geïmplementeerd, waardoor de projectgroep al
aantoonbare expertise heeft met deze metingen. Op deze manier werden meer
asymmetrisch verdeelde piek WSS-waarden bij de buitenste kromming en
verminderde WSS-waarden bij de binnenste kromming ontdekt, evenals een
positieve WSS-gradiënt van de sinotubulaire junctie naar de proximale
opstijgende aorta. De exacte relatie tussen de WSS-waarden (en andere
belangrijke hemodynamische parameters (bijvoorbeeld stroom-excentriciteit en
stroomvorticiteit)) en dynamische aorta-informatie (met name longitudinale
rek), blijft echter onontdekt.

De LANDMARC-study heeft tot doel de onontdekte relatie tussen de WSS-waarden en
de aorta deformatie (strain) te onthullen. Hiermee wordt gestreefd naar een
beter begrip van het ontstaan, de pathogenese en de klinische presentatie van
hart- en vaatziekten (met focus op aortapathologie).

De LANDMARC-study zal plaatsvinden in lijn met de FIBAA-bank ('Correlatie
tussen cardiovasculaire FIBroseringsgraad en Aorta elongatie, dilatatie en
Atria dilatatie (FIBAA-bank): een biobank & databank onderzoek met focus op
aorta en atria' (METC-nummer 2022 -3164)). FIBAA-bank wordt ook uitgevoerd
onder supervisie van Dr. E Bidar (afdeling Cardiothoracale Chirurgie MUMC+) en
is ook gebaseerd op het concept dat (hemo)dynamische processen verantwoordelijk
zijn voor de ontwikkeling van cardiovasculaire pathologie.
FIBAA-bank toont aan dat aanpassingen van cardiovasculaire cellen gebaseerd
zijn op veranderingen in (hemo)dynamische waarden/processen, en dat
biomechanische interacties belangrijk zijn voor de functionele aanpassingen van
deze cellen. Het toont ook aan dat de balans tussen mechanische stress en
weefseleigenschappen wordt verstoord wanneer cardiovasculaire pathologie
optreedt, wat zich manifesteert door aantasting van weefselspecifieke kenmerken
binnen begrippen als elasticiteit en compliantie. De FIBAA-bank richt zich
vooral op de correlatie van de mate van weefselfibrose met de mate van
aorta-elongatie. De LANDMARC-study heeft echter tot doel deze uitkomsten te
koppelen aan parameters (WSS-waarden) die zijn afgeleid van geavanceerde
multimodale beeldvormingstechnieken die specifiek voor dit doel worden
gebruikt. Op deze manier kan onze hypothese, die stelt dat verhoogde aorta
WSS-waarden inderdaad leiden tot verhoogde (oplopende) aorta deformatie, worden
onderzocht.

In combinatie met gegevens van de FIBAA-bank zal de LANDMARC-study
nauwkeurigere informatie opleveren voor toekomstige risicostratificatiemodellen
voor cardiovasculaire pathologie (met focus op aortaziekte).




Primaire doelstelling:
- Het aantonen van de associatie tussen WSS (peak WSS & WSS gradient) en aortic
strain, door gebruik te maken van (4D flow) MR en CT.


Secundaire doelstelling:
- Het aantonen van de associatie tussen aorta elongatie/aorta strain (eerder
via wetenschappelijk onderzoek bewezen voorspellende (hemo)dynamische waarden
voor ontwikkeling van aorta ziekten) en de fibroseringsgraad van lokaal
cardiovasculair weefsel.

Additionele doelstellingen:
- Het aantonen van de associatie tussen WSS (piek WSS en WSS gradiënt) (via
4D-flow MR en CT) en aortadiameter.
- Het aantonen van de associatie tussen flowcurves (via 4D-flow MR en CT) en
exacte locatie van aorta-verlenging.

Het betreft een prospectief cohort, single-center studie. Hierbij zullen
4D-flow MR en CT worden gebruikt om preciezere gegevens te verkrijgen over
(hemo)dynamische processen binnen het cardiovasculaire systeem. Er worden
meerdere beeldvormingstechnieken gebruikt, zodat individuele voordelen van
technieken (bijv. temporele en spatiële resolutie) kunnen worden samengevoegd
en voordelen zullen toenemen. Verkregen gegevens kunnen vervolgens worden
gecombineerd met gegevensextractie uit de het lopende biobank-onderzoek (FIBAA)
om een beter inzicht te krijgen in de oorsprong, pathogenese en klinische
presentatie van hart- en vaatziekten.

Het onderzoek vindt plaats in het MUMC+ binnen de afdelingen Cardiothoracale
Chirurgie, Radiologie en Cardiologie.

De LANDMARC-study vindt plaats in lijn met de FIBAA-bank, die al
METC-goedkeuring heeft gekregen (METC-nummer 2022-3164).

Via de LANDMARC studie ondergaan patiënten postoperatief aanvullende
beeldvorming. Dit betreft een MRI-scan van de thoracale aorta met aanvullende
4D-flow metingen en een postoperatieve CT-scan (CT thoracale aorta).
Deelnemers ondergaan dus meer geavanceerde beeldvormingstechnieken dan nodig
zou zijn volgens algemene/reguliere follow-up. Een (4D-flow) MRI-scan brengt
geen risico*s met zich mee op het gebied van straling, maar kost enkel extra
tijd (per scan 45-60 minuten). Er wordt gestreefd deze scan te combineren met
reguliere follow-up afspraken, zodat patiënten geen additionele bezoeken hoeven
te brengen aan het ziekenhuis. Een CT-scan kost extra tijd (5-10 minuten) en
brengt extra stralingsbelasting met zich mee. De geschatte effectieve dosis zal
minder zijn dan 10 mSv per scan. Deze effectieve dosis zal dezelfde zijn als de
effectieve dosis die wordt gebruikt in de reguliere patiëntenzorg. Daarom wordt
op basis van deze scan geen verhoogd risico of complicatiepercentage verwacht.