Primaire doelen: De primaire doelen van de studie zijn:- Het evalueren van het effect van TW001 op oxidatieve stress biomarkers;- Het evalueren van de veiligheid van TW001 in patiënten met de ziekte van Alzheimer.Secundaire doel: Het secundaire doen…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Geestelijke achterstandsstoornissen
- Dementie en amnestische stoornissen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Farmacodynamiek:
Evalueren van het effect van TW001 op oxidatieve stress biomarkers, inclusief:
- 8-hydroxy-2*-deoxyguanosine (8-OHdG) / 8-hydroxyguanosine (8-OHG) in plasma
en CSF;
- Urinezuur in plasma.
Veiligheid:
- Aard, frequentie en ernst van de bijwerkingen;
- Waarden en veranderingen vanaf baseline in vitale functies en 12-afleidingen
electrocardiogram (ECG);
- Waarden en veranderingen vanaf baseline in de veiligheidslaboratoriumtests
(hematologie, biochemie, coagulatie en urineonderzoek);
- Veranderingen in lichamelijk en neurlogisch onderzoek;
- Veranderingen in elektro-encefalogram (EEG).
Secundaire uitkomstmaten
De volgende plasma PK parameters zullen worden verzameld voor het bepalen van
edaravone in het plasma na orale inname van TW001:
- AUC(0-t), Cmax en Tmax van edaravone.
De plasma concentraties worden gemeten op de volgende tijdsstippen:
- Pre-dosis;
- 0,25h na ochtend inname van TW001 op Dag 1;
- 0,5h na ochtend inname van TW001 op Dag 1;
- 1h na ochtend inname van TW001 op Dag 1;
- 2h na ochtend inname van TW001 op Dag 1;
- 4h na ochtend inname van TW001 op Dag 1.
Achtergrond van het onderzoek
De ziekte van Alzheimer is een van de meest voorkomende neurodegeneratieve
aandoeningen die alleen al in de Verenigde Staten meer dan vijf miljoen mensen
treft. De ziekte is verantwoordelijk voor meer dan 80% van de gevallen van
dementie wereldwijd en heeft een geschatte prevalentie van 10-30% bij mensen
ouder dan 65 jaar. Klinische kenmerken zijn onder meer progressieve cognitieve
achteruitgang en geheugenverlies. Accumulatie van amyloïde β (Aβ) plaques en
neurofibrillaire kluwens van hypergefosforyleerd tau-eiwit zijn de
belangrijkste pathologische kenmerken van de ziekte. De exacte oorzaak van de
ziekte van Alzheimer blijft onbekend, maar het is algemeen bekend dat
verschillende factoren (bijv. genetische, omgevings- en leefstijlfactoren) een
rol spelen bij het ontstaan en de progressie van de ziekte. Er is gesuggereerd
dat verschillende moleculaire en cellulaire mechanismen, waaronder oxidatieve
stress, een cruciale rol spelen in de pathogenese van de ziekte van Alzheimer.
De behandelingsopties voor de ziekte van Alzheimer zijn beperkt en omvatten
acetylcholinesteraseremmers en N-methyl-D-aspartaatreceptorantagonis (NMDA).
Deze behandelingen hebben echter een minimale impact op de progressie van de
ziekte en richten zich op aspecten van de ziekte in een laat stadium.
Edaravone is een van de drie metabolieten die worden geproduceerd als gevolg
van exogene antipyrine-biotransformatie bij zoogdieren en wordt ook wel
norfenazon of norantipyrine genoemd. Het oefent een anti-ischemische werking
uit en is in staat oedeem in de hersenen te verminderen na
ischemie/reperfusieschade.
Het potentiaal bij de behandeling van hart- en vaatziekten, cerebrovasculaire
ischemie en hersenoedeem lijkt te wijten te zijn aan de werking ervan om
oxidatieve en nitrosatieve stress te verminderen als een opruimer van vrije
radicalen en peroxynitriet.
Edaravone richt zich op meerdere belangrijke ziekte van Alzheimer routes,
waaronder Aβ, oxidatieve stress en GSK3β-tau fosforylering. Verwacht wordt dat
edaravone effectief zou zijn in het vertragen van de progressie van de ziekte
door gelijktijdig meerdere cascades te blokkeren die leiden tot pathogenese van
de ziekte.
Uit de verschillende gepubliceerde niet-klinische onderzoeken die hierboven
zijn beschreven, wordt aangenomen dat het werkingsmechanisme van edaravone bij
de behandeling van de ziekte van Alzheimer multifactorieel is waaronder:
- De vermindering van het verlies van neuronen en dendrieten veroorzaakt door
ontstekings- en oxidatieve stressprocessen;
- De verzwakking van Aβ-geïncludeerde oxidatieve stress en neurotoxiciteit;
- Het verminderen van de amyloïde plaque last.
De meeste, zo niet alle, van deze activiteiten houden verband met de oxidatieve
en nitrosatieve stress waarvan wordt gedacht dat ze een essentiële rol spelen
in de pathologie van de ziekte van Alzheimer.
Doel van het onderzoek
Primaire doelen:
De primaire doelen van de studie zijn:
- Het evalueren van het effect van TW001 op oxidatieve stress biomarkers;
- Het evalueren van de veiligheid van TW001 in patiënten met de ziekte van
Alzheimer.
Secundaire doel:
Het secundaire doen van de studie is:
- Het evalueren van de farmacokinetiek van TW001 in patiënten met de ziekte van
Alzheimer.
Verkennende doelen:
De verkennende doelen van de studie zijn:
- Het onderzoeken van het vroege effect van TW001 op het CDR-SB en cognitieve
functionele composiet (CFC) eindpunt als een klinische uitkomst;
- Om het vroege effect van TW001 op een verscheidenheid aan individuele
biomarkers te onderzoeken om een samengestelde biomarker te definiëren die kan
worden gebruikt in een klinisch lange termijn follow-up onderzoek om
ziekteprogressie te voorspellen.
Onderzoeksopzet
Dit is een dubbelblind, randomisatie, placebo gecontroleerde fase IIa studie om
de veiligheid, farmacodynamiek en farmacokinetiek van TW001 te evalueren in
patiënten met de ziekte van Alzheimer.
Patiënten worden gescreend om te beoordelen of ze aan alle inclusie criteria
voldoen. Het is de bedoeling dat ongeveer 60 patiënten worden geïncludeerd, die
1:1 worden gerandomiseerd naar TW001 en placebo. Behandelingen worden in
nuchtere toestand gegeven.
De patiënt krijgt gedurende 90 dagen eenmaal daags 100 mg TW001 of placebo.
De volgende beoordelingen zullen worden uitgevoerd:
- Cognitief functioneren door gebruik te maken van Clinical Dementia Rating
(CDR) en de cognitief-functionele composiet (CFC);
- Farmacodynamiek en verkennende eindpunten door bloedafname, CSF monsters voor
de bepaling van oxidatieve stress biomarkers en biomarkers van pathogenese en
progressie van de ziekte van Alzheimer;
- Bepaling van biomarkers voor oxidatieve stress door urinemonsters;
- Farmacokinetiek door bloedafname om het plasma van TW001 te bepalen;
- Veiligheid door meting van vitale functies, 12-afleidingen ECG, EEG,
lichamelijk en neurologisch onderzoek, klinische veiligheidslaboratoriumtests
en bijwerkingen.
Het is de bedoeling dat de dubbelblinde behandeling 90 dagen wordt voortgezet.
Een patiënt die om andere redenen stopt dan vanwege bijwerkingen voorafgaand
aan de beoordeling op dag 30, wordt vervangen door een nieuwe patiënt.
Vervanging van patiënten zal worden overwogen bij afwezigheid van significante
veiligheidsincidenten. De uiteindelijke beslissing voor vervanging wordt
genomen door de sponsor en zal ervoor zorgen dat een voldoende aantal patiënten
wordt geïncludeerd om aan de doelstellingen van de studie te voldoen. Een
patiënt die stopt na de beoordeling van dag 30, zal niet worden vervangen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
TW001 of placebo wordt uitgegeven als granular voor oral gebruik en zal vóór toediening in water worden opgelost en op een lege maag worden ingenomen. De proefpersoon krijgt eenmaal daags TW001 of placebo.
Inschatting van belasting en risico
Last:
De patient en/of onderzoekspartner wordt gevraag om het volgende in te vullen:
- Extra vragenlijsten;
- Elke week een dagboekje voor 3 achtereenvolgende dagen.
Sinds de werkzame stof van TW001 in 2001 in Japan werd goedgekeurd voor de
behandeling van een beroerte, en voor ALS sinds 2015, en in de VS sinds 2017,
zijn meer dan 1,7 miljoen patiënten met dit medicijn behandeld. Over het
algemeen werd het veilig bevonden en goed verdragen. Zowel het effect als de
bijwerkingen van het onderzoeksmiddel TW001 zijn echter nog niet onderzocht bij
patiënten die lijden aan de ziekte van Alzheimer. De bijwerkingen van TW001 die
werden ervaren in de vorige onderzoeken zijn:
- Blauwe plekken;
- Problemen met lopen;
- Hoofdpijn;
- Allergische reactie zoals huiduitslag, ademhalingsmoeilijkheden, piepende
ademhaling, zwelling rond de mond, keel of ogen, zweten en een verhoogde
hartslag.
Risico*s tijdens de studie zijn:
- Bloedafname: pijn, blauwe plekken, zwelling, flauwvallen, ontsteking en
vorming van kleine bloedstolsels;
- CSF punctie: hoofdpijn, overgeven, tintelingen, bloeding in het wervelkanaal,
ontsteking en beschadiging van van het ruggenmerg of zenuwen, resulterende in
verzwakking of verlies van gevoel en verlamming;
- ECG: roodheid en jeuk op de plek van de plakkers.
De volgende procedures worden uitgevoerd:
- Lichamelijk onderzoek, inclusief vitale functies;
- Neurologisch onderzoek;
- ECG;
- EEG;
- Bloedafname en urineverzameling;
- Ruggenprik;
- Invullen van vragenlijsten en een dagboekje.
Publiek
Maidstone 48a
Tilburg 5026SK
NL
Wetenschappelijk
Maidstone 48a
Tilburg 5026SK
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Patiënten zullen geïncludeerd worden in de studie als ze voldoen aan de
volgende criteria tijdens het screeningbezoek:
[1] Leeftijd 55 - 80 jaar (beide inclusief), man of vrouw.
[2] Body mass index (BMI) tussen 18.5 tot 33.0 kg/m2 (beide inclusief).
[3] Voldoen aan de criteria voor AD in een vroeg klinisch stadium volgens het
onderzoekskader van het National Institute on Aging and Alzheimer*s Association
(NIA-AA):
a. Geleidelijke en progressieve verandering in geheugenfunctie gemeld door
de patiënt of
zorgverlener gedurende meer dan 6 maanden;
b. Klinisch syndroom van milde cognitieve stoornis (MCI) als gevolg van AD
of milde AD dementia;
c. Een Mini-Mental State Exam (MMSE) score van >= 20 bij screening;
d. Biomarkerclassificatie volgens de Amyloïde/Tau/Neurodegeneratie (ATN) als
A+T+N+ of A+T+N-
op basis van:
I. Een profiel van hersenvocht (CSF) consistent met AD (een Aβ42
concentratie van <1000
pg/mL EN gefosforyleerd tau (p-tau) van >19 pg/mL, of een ratio van
p-tau/Aβ42 van >=0.020)
genomen tijdens de screeningsperiode voorafgaand aan de dag van de
eerste dosis
onderzoeksmedicatie, of
II. Gedocumenteerd bewijs van een CSF profiel consistent met AD verkregen
in de afgelopen 12
maanden of;
III. Gedocumenteerd amyloïde positron emissive tomografie (PET) scan
bewijs verkregen in de
afgelopen 12 maanden.
[4] Een betrouwbare en competente onderzoekspartner/zorgverlener die kan
assisteren en getuige is van de dosering en bereid is om de patiënt te
vergezellen bij elk bezoek. De onderzoekspartner/zorgverlener moet de aard van
de studie begrijpen en zich houden aan de onderzoeksvereisten (bijv.
Bezoekschema, evaluaties) en dit bevestigen door het toestemmingsformulier van
de patiënt mede te ondertekenen of door een afzonderlijk toestemmingsformulier
voor partner/zorgverlener te ondertekenen volgens de lokale vereisten.
[5] Als een patiënt medicijnen, supplementen of vitamines gebruikt die een
invloed kunnen hebben op oxidatieve stress, cognitie en/of EEG, moet de dosis
bij screening gedurende ten minste een maand stabiel zijn en moet de patiënt
bereid zijn om dezelfde behandeling en dosis voort te zetten voor de duur van
de studie.
[6] Een mannelijke patiënt onthoudt zich van geslachtsgemeenschap of ondergaat
vasectomie (> 6 maanden), of zal een condoom met zaaddodend middel gebruiken
tijdens geslachtsgemeenschap gedurende de duur van de studie en voor 3 maanden
na deelname aan het onderzoek en zal zich onthouden van spermadonatie tijdens
het onderzoek en 3 maanden na deelname aan het onderzoek.
[7] Een vrouwelijke patiënt mag geen voortplantingsvermogen hebben.
Een vrouwelijke patiënt die geen voorplantingsvermogen heeft, wordt
gedefinieerd als iemand die:
(a) een natuurlijke menopauze heeft bereikt (gedefinieerd als 6 maanden
spontane amenorroe met
serum follikelstimulerend hormoon (FSH)-spiegels in de postmenopauzale
bereik zoals bepaald
door het lokale laboratorium, of 12 maanden na spontane amenorroe)
(b) 6 weken postoperatieve bilaterale ovariëctomie met of zonder
hysterectomie heeft ondergaan;
of
(c) een bilaterale afbinding van de eileiders heeft ondergaan. Spontane
amenorroe omvat geen
gevallen waarvoor er een onderliggende ziekte is die amenorroe
veroorzaakt (bijv. anorexia
nervosa).
[8] In staat zijn om geïnformeerde toestemming te geven en te voldoen aan de
studieprocedures.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
[1] Een bekende voorgeschiedenis van een beroerte die naar de mening van de
onderzoeker klinisch belangrijk is.
[2] Bewijs van een klinisch relevante neurologische aandoening anders dan AD
bij screening, inclusief maar niet beperkt tot: vasculaire dementie, ziekte van
Parkinson, frontotemporale dementie, ziekte van Huntington, amyotrofisch
laterale sclerose, multiple sclerose, progressieve supra nucleaire verlamming,
dementie met Lewy-lichaampjes, andere vormen van dementie, neurosyfilis of
hoofdtrauma met verlies van bewustzijn dat leidde tot aanhoudende cognitieve
stoornissen
[3] Een voorgeschiedenis van toevallen of epilepsie in de laatste 5 jaar voor
screening.
[4] Bewijs van een klinisch relevante of onstabiele psychiatrische aandoening,
gebaseerd op de 5e editie na tekstrevisie van de criteria van de Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5TM), waaronder schizofrenie of
ander psychotische stoornissen, bipolaire stoornissen, ernstige depressie, of
delirium. Ernstige depressie in remissie is geen exclusie criteria.
[5] Nierfunctiestoornis zoals aangegeven door een creatinineklaring van minder
dan 50 mL/min zoals berekend door de Cockcroft Gault vergelijking.
[6] Patiënt heeft een voorgeschiedenis van een van de volgende aandoeningen:
a. Klinisch significante leverziekte,
b. AST- of ALT-waarden van >= 2 maal de bovengrens van normaal (ULN),
c. Galwegaandoeningen,
d. Een positieve screeningstest voor HIV, hepatitis B of C.
[7] Aanwezigheid van een van de volgende klinische aandoeningen:
a. Onstabiele hart-, long-, endocriene, hematologische of actieve
infectieziekte.
b. Onstabiele psychiatrische ziekte gedefinieerd als psychose, onbehandelde
ernstige depressie binnen 90 dagen na het screeningbezoek
c. Een voorgeschiedenis van kanker in de afgelopen 3 jaar voorafgaand aan de
screening, anders dan behandeld plaveiselcelcarcinoom, basaalcelcarcinoom en
melanoom in-situ, of in-situ prostaatkanker of in-situ borstkanker die volledig
zijn verwijderd en als genezen worden beschouwd.
[8] Voorgeschiedenis of tekenen/symptomen van lumbale wervelkolom/schijf
ziekte, inclusief maar niet beperkt tot scoliose, hernia of enige andere
contra-indicatie voor lumbaalpunctie.
[9] Voorgeschiedenis van bekende gevoeligheid of intolerantie voor edaravone,
verwante stiffen van edaravone, of voor één van de hulpstoffen.
[10]
[11] Huidige verslaving aan middelen of alcohol.
[12] Blootstelling aan een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen na het
screeningsbezoek.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2021-003164-27-NL |
| CCMO | NL80639.056.22 |
| Ander register | TW001-AD-C2.01 |