Evaluatie van de veiligheid, effectiviteit en kosteneffectiviteit van transkatheter tricuspidalisklep reparatie in patiënten met ernstige tricuspidalisklepinsufficiëntie in Nederland.

Ernstige tricuspidalisklepinsufficiëntie is een aandoeningen die relatief veel
voorkomt en is geassocieerd met een slechte kwaliteit van leven, en een
verhoogd risico op HHF en mortaliteit (Wang et al). De prevalentie van
gediagnosticeerde matige of ernstige TI wordt geschat op 0.55%, wat in
Nederland neerkomt op circa 93,000 patiënten.
De therapeutische opties voor patiënten met ernstige symptomatische TI zijn
beperkt; patiënten krijgen de SOC, met hoofdzakelijk diuretica, om de symptomen
van hartfalen te behandelen. Ondanks SOC ervaren patiënten vaak nog symptomen
van refractair hartfalen. Patiënten worden maar zelden chirurgisch behandeld
(2.6-10% van de patiënten), omdat de risico*s vaak niet opwegen tegen de
potentiële voordelen en de voordelen van chirurgie bovendien onzeker zijn. Voor
een grote groep patiënten is dus geen adequate behandeling beschikbaar.
Om deze reden is er een grote behoefte aan alternatieve en minder invasieve
technieken om ernstige symptomatische TI te behandelen. Er zijn de afgelopen
jaren verschillende percutane transkatheter technieken ontwikkeld als een
equivalent van chirurgie. Eén van deze technieken is Tricuspidalis
Transkatheter Edge-to-Edge Repair (T-TEER). Van de verschillende technieken
beschikbare is met TEER de afgelopen jaren de meeste ervaring opgedaan wat
betreft veiligheid, effectiviteit en uitvoerbaarheid. Bovendien wordt deze
techniek reeds veelvuldig toegepast voor Mitralis Transcatheter Edge-to-Edge
Repair (M-TEER).
T-TEER beoogd op een minimaal invasieve manier de klepbladen te approximeren om
coaptatie te herstellen en de mate van lekkage te verminderen. Momenteel zijn
er twee systemen met een CE-markering op de markt: het TriClip TTVr systeem
(Abbott Vascular) en het PASCAL TTVr systeem (Edwards Lifesciences).

Tot dusver zijn er alleen relatief kleine single-arm studies uitgevoerd naar
T-TEER. In de grootste single-arm studie TRILUMINATE is de 1-jaars mortaliteit
laag, 7,1%, en werd een reductie in hospitalisatie voor hartfalen gezien van
40% vergeleken met de baseline en een significante verbetering van QoL.
Ertegenover staat de ervaren slechte kwaliteit van leven van patiënten met
ernstige TI en een 1-jaars mortaliteit/hospitalisatie van 41%, 8 keer hoger dan
verwacht voor de leeftijd en geslacht.
T-TEER wordt wereldwijd en door de Nederlandse Vereniging Voor Cardiologie
aangemerkt als een doorbraak in de behandeling van ernstige symptomatische TI,
echter zijn er tot op heden geen doorslaggevende gerandomiseerde trials gedaan
die de effectiviteit en veiligheid evident aantonen en tevens de lange-termijn
effecten hebben bekeken.
Deze studie zal de benodigde data opleveren om de veiligheid, effectiviteit en
kosteneffectiviteit van edge-to-edge TTVr voor patiënten met ernstige
symptomatische TR te evalueren.

De hypothese stelt dat behandeling van ernstige symptomatische TI met T-TEER
bovenop SOC superieur is ten opzichte van de SOC alleen in termen van HHF,
kwaliteit van leven (QoL) en mortaliteit. De secundaire hypothese stelt dat
T-TEER op termijn kosteneffectief zal zijn ten opzichte van alleen SOC in het
Nederlandse zorgsysteem.

In welke mate draagt T-TEER bovenop de SOC bij aan de reductie in mortaliteit
en hospitalisatie voor hartfalen en een verbetering in kwaliteit van leven in
patiënten met ernstige symptomatische TI.

De secundaire vraagstelling bevat de losse componenten van de primaire
vraagstelling en er wordt beoordeeld of de behandeling leidt tot
kosteneffectiviteit, een betere inspanningstolerantie en functionele status
(NYHA classificatie), en echocardiografische parameters (kwalitatief en
kwantitatief) worden bestudeerd.

TRACE-NL is een nationale, multicenter, gerandomiseerde superioriteit trial in
Nederland met een 2:1 inclusie ten gunste van de interventiearm. De trial wordt
voorafgegaan door een pre-trial fase waarin de leercurve van de procedure
bestudeerd kan worden. Beide worden hieronder beschreven:

1: De pre-trial fase (leercurve): ieder deelnemend centrum (n=7) zal,
voorafgaand aan de inclusie voor de RCT, 8 T-TEER procedures uitvoeren (n=56)
om ervaring op te doen. Voldoende training is cruciaal voor de uitvoer van een
interventiestudie. We verwachten dat 8 procedures voldoende is om met beide
devices ervaring op te doen om de volgende redenen:
- De procedure en devices (TriClip TTVr & PASCAL TTVr systeem) lijken erg op de
procedure en devices van (MitraClip TMVr & PASCAL TMVr systeem); er zijn
slechts kleine procedurele en technische verschillen.
- Alle centra hebben reeds ruim ervaring met M-TEER en behandelden de laatste
decennia honderden patiënten (per centrum).
- De belangrijkste complicerende factor voor T-TEER vergeleken met M-TEER is de
periprocedurele beeldvorming (3DTEE) van de anatomie van de TV. Echter, de
cardioloog interventionele beeldvorming heeft de mogelijkheid zich te bekwamen
door middel van diagnostische TEE's, gedurende de 8 oefenprocedures en door
eerder uitgevoerde M-TEER procedures.
- Iedere procedure wordt bijgestaan door een surveillant (systeem expert) van
één van de bedrijven (Abbott Vascular of Edwards Lifesciences).

2. RCT: het betreft een open label superioriteit RCT met een onevenredige 2:1
inclusie met 100 patiënten gerandomiseerd naar de interventiearm en 50 naar de
controlearm. Het gerandomiseerde karakter van de studie zorgt ervoor dat beide
armen bij de start van de studie een gelijke kans hebben op het behalen van de
primaire uitkomst. Indien alle andere factoren gelijk blijven tijdens de studie
kan het verschil in uitkomst toegeschreven worden aan de interventie.

Ieder deelnemend centrum zal een aparte randomisatieset ontvangen, zodat er
naar verhouding (2:1) een juist aantal patiënten in beide studiearmen wordt
geïncludeerd. Om de studie tijdig af te ronden zal er een competitieve inclusie
gehandhaafd worden, zonder een maximaal aantal per centrum.

Er nemen in totaal 7 implanterende centra deel om voldoende volume per centrum
te garanderen. Deelnemende centra zijn: UMC Groningen, Amsterdam UMC, Erasmus
MC, Leiden UMC, Maastricht UMC, Catharina Ziekenhuis en St. Antonius
Ziekenhuis. Andere hartcentra zullen patiënten screening en doorsturen naar een
implanterend centrum.
Ieder deelnemend centrum ontvangt een eigen randomisatieset met als doel dat
ieder deelnemend centrum een juiste verhouding patiënten in beide studiearmen
heeft. Om de studie tijdig af te ronden is er een competitieve inclusie zonder
een maximum aantal patiënten per centrum.

T-TEER bovenop de SOC Het doel van de procedure is om coaptatie (edge-to-edge) van de klepbladen van de tricuspidalisklep op een minimaal invasieve wijze te herstellen. Alle edge-to-edge systemen die het beoogde doel hebben om coaptie van de TV te herstellen zijn toegestaan in de studie mits ze een CE-markering hebben voor veiligheid en effectiviteit. Momenteel zijn twee systemen beschikbaar: TriClip TTVr systeem (Abbott Vascular) en PASCAL TTVr systeem (Edwards Lifesciences). Beide systemen heb een CE-markering ontvangen voor de minimaal invasieve behandeling van TI. De CE-markering is in overeenstemming met de intentie waarmee de systemen worden gebruikt binnen de TRACE-NL studie.

Baseline:
Alle patiënten die deelnemen aan de studie krijgen vooraf een aantal
onderzoeken, namelijk: een TTE en 3DTEE om de mate van TI vast te stellen, een
bloedafname (nierfunctie en leverfunctie, hemoglobine etc., niet ouder dan 2
maanden) en ECG, CT-scan (optioneel: algemene cardiale screening, 6 mSv) en een
rechter hartkatheterisatie (4.5 mSv) om de rechtsdrukken/pulmonale drukmetingen
te bepalen, deze parameters behoren tot de in- en exclusiecriteria. Ook zullen
alle patiënten vooraf aan de studie een 6MWT afleggen en de EQ-5D-5L, KCCQ,
iMCQ en iPCQ vragenlijsten in moeten vullen. Om deze onderzoeken uit te voeren
zijn twee bezoeken aan het ziekenhuis nodig.

Interventiearm:
T-TEER zal onder algehele anesthesie plaatsvinden, waarbij een device (TriClip
TTVr systeem of PASCAL TTVr systeem) geplaatst wordt via percutane
transfemorale toegang. Het systeem wordt geplaatst met behulp van 3DTEE en
fluoroscopie (voor adequate positionering van het systeem) en volgens de
systeem specifieke instructies en aanbevelingen van de surveillant van Abbott
Vascular of Edwards Lifesciences.
Anticoagulantia worden tijdelijk gestaakt en 24 uur na de procedure weer
opgestart. Na de procedure krijgen patiënten duale antitrombotische therapie
voor 3 maanden en daarna tot op zijn minst 1 jaar na de procedure enkele
antitrombotische therapie.
Na de procedure blijven patiënten gemiddeld 1 nacht ter observatie opgenomen in
het ziekenhuis om eventuele bijwerkingen te monitoren (bijvoorbeeld
ritmestoornissen en bloedingen).

Procedure gerelateerde risico*s en genomen maatregelen:
1. Screening hartteam: 3DTEE en CT-scan (geen relevant risico) en rechter
hartkatheterisatie (laag risico)
2. Intake: informed consent (IC), lichamelijk onderzoek en lab check de
conditie preoperatief (geen relevant risico)
3. Start procedure: checks volgens protocol (identificatie, allergieën, details
en benodigdheden)
4. Procedure: anesthesie, complicaties percutane transfemorale toegang
(risicoreductie middels echogeleide punctie), heparinisatie na punctie
(eventueel antagoneren na procedure), TR-drukband, in geval van bloeding: volg
protocol verwijderen sheath. Chordaruptuur of valvulaire schade: herstel met
device of uitwijken naar chirurgische correctie (vooraf gegeven informed
consent). Hemodynamische instabiliteit: monitoren met medisch/mechanische
ondersteuning volgens good clinical practice. Trombo-embolische complicaties:
heparinisatie en controle geactiveerde stollingstijd (ACT). Infectie:
profylactische antibiotica volgens protocol. Respiratoire problemen: IC bed
reserveren.
De procedure wordt bijgestaan door een surveillant van Abbott of Edwards
Lifesciences met expertise op het gebied van T-TEER.
5. Transfer naar recovery: monitoring complicaties, zoals bloeding en
hemodynamische problemen (cardio-anesthesioloog)
6. Nazorg: complicatie monitoring (late bloeding), periodieke liescontrole en
tijdig alarmeren van arts.
7. Ontslag: lichamelijk onderzoek en lab check voor definitief ontslag.

Goede beeldvorming (3DTEE) is cruciaal om het device op de juiste plek te
plaatsen. Een interventioneel beeldvormend cardioloog met voldoende ervaring op
dit gebied van beeldvorming (opgedaan bij diagnostiek, pre-trial fase en
tijdens M-TEER) zal de procedure begeleiden.
Foute plaatsing zou potentieel kunnen leiden tot TV stenose (overcorrectie) of
*single leaflet device attachment (SLDA)*, waarbij het device slechts vastzit
aan 1 klepblad. Dit heeft echter geen klinische gevolgen, behalve falen van de
procedure. Goede periprocedurele beeldvorming is essentieel en kan deze
uitkomst helpen voorkomen.

Controlearm:
De controle arm handhaaft de standaard medicamenteuze therapie (SOC). Behalve
de last van extra onderzoeken ondervinden zij geen extra risico's of belastende
behandelingen.

Follow-up:
Op 30 dagen, 6 maanden en 12 maanden follow-up zullen patiënten in de
interventiegroep een TTE krijgen om de ernst van de TI te bepalen. Voor
patiënten in de controlegroep is de TTE op 6 maanden en 12 maanden. De controle
op 30 dagen en 12 maanden behoort tot de standaard/reguliere jaarlijkse
controle.
Bij alle patiënten wordt op 30 dagen, 6 maanden en 12 maanden follow-up een
bloedafname en ECG verricht. Bovendien zullen alle patiënten op 30 dagen en 12
maanden een 6MWT afleggen, en een EQ-5D-5L, KCCQ en iMCQ en iPCQ vragenlijst
invullen (ook op 6 maanden). Hiervoor zijn twee extra bezoeken aan het
ziekenhuis nodig. 12 maanden na de procedure volgt een regulier
controlemoment.

Na 12 maanden volgt een jaarlijks follow-up moment met een klinische
beoordeling, TTE, ECG, bloedafname, wandeltest en vragenlijsten.

De klinische eindpunten mortaliteit, HHF, NYHA en major adverse events (MAE)
zullen worden verzameld uit de patiëntendossiers. MAE en de ernst van de TI
(reductie) zullen, naast 12 maanden, ook worden bekeken na 30 dagen (alleen
voor T-TEER) en 6 maanden en daarna jaarlijks voor beide groepen. Deze
informatie voorziet respectievelijk de DSMB met vroege/tussentijdse informatie
over de veiligheid en geeft informatie over het technische succes van de
procedure.

Verantwoording procedure:
De 1-jaars mortaliteit van ernstige TI varieert van 17.8% tot 42%, door de
heterogeniteit binnen de populatie.
Het risico dat gepaard gaat met de procedure is gebaseerd op eerdere kleine
single-arm studies naar de veiligheid en effectiviteit van de procedure. De
grootste is de TRILUMINATE studie (n=85) naar T-TEER middels TriClip. Er werd
een 1-jaar mortaliteit en Major Adverse Cardiovascular Event (MACE) rate van
7.1% per jaar en een hospitalisatie van 15% (40% reductie) gevonden in de
T-TEER arm. Tevens rapporteert de TRILUMINATE studie een toename in KCCQ-score
van 20 punten (SD 21).
Andere studies vonden een lage mortaliteit en complicatierisico en de procedure
was voldoende veilig (zie onder nature justification protocol).
Gezien het lage aantal bijwerkingen en vrijwel geen noodzaak voor chirurgisch
uitwijken in recente eerdere studies, verwachten we dat de procedure veilig uit
te voeren is.

Deze factoren bij elkaar genomen en het feit dat er geen adequate behandeling
is voor TI patiënten, behalve symptomatische behandeling met SOC, maakt dat
T-TEER een verantwoorde behandeloptie is voor patiënten met ernstige
symptomatische TI.
Kortom, we verwachten dat T-TEER een effectieve en veilige behandeloptie is
voor nauwkeurig geselecteerde patiënten met symptomatische ernstige TI en
anders niet geschikt voor chirurgie.