Een open-label uitbreidingsonderzoek naar de veiligheid van Relacorilant (CORT125134) voor behandeling van de klachten en symptomen van endogeen Cushing-syndroom

Endogeen Cushing-syndroom is een zeldzame aandoening met betrekking tot diverse
orgaansystemen die voortvloeit uit overproductie van het glucocorticoïdhormoon
cortisol. Bij zowel volwassenen als kinderen wordt Cushing-syndroom het vaakst
veroorzaakt door een ACTH-afscheidende hypofysetumor (ziekte van Cushing).
Andere vormen van Cushing-syndroom vloeien voort uit de autonome productie van
cortisol door bijnierschorstumoren of de overproductie van ACTH door
niet-hypofysetumoren (ectopisch ACTH-syndroom). De enige curatieve behandeling
bestaat uit resectie van de tumorbron die verantwoordelijk is voor de overmaat
aan cortisol.

Momenteel zijn er door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) dree
medische therapieën goedgekeurd voor de behandeling van endogeen
Cushing-syndroom: (1) mifepriston (Korlym®), goedgekeurd voor de controle van
hyperglykemie die secundair is aan hypercortisolisme bij volwassen patiënten
met endogeen Cushing-syndroom die type 2-diabetes mellitus (DM) of
glucose-intolerantie hebben en bij wie een operatie niet geslaagd is of die
geen kandidaten zijn voor een operatie, (2) pasireotide (Signifor), een
somatostatinereceptoragonist die goedgekeurd is voor de behandeling van
volwassen patiënten met de ziekte van Cushing voor wie een hypofyseoperatie
geen optie is of niet curatief is geweest en (3) osilodrostat (Isturisa), een
cortisolsyntheseremmer die goedgekeurd is voor de behandeling van volwassen
patiënten met de ziekte van Cushing voor wie een hypofyseoperatie geen optie is
of niet curatief is geweest. In Europa zijn geneesmiddelen die voor de
behandeling van Cushing-syndroom zijn goedgekeurd onder meer aminoglutethimide
(Orimeten), ketoconazol (Nizoral), metyrapon (Metopirone), osilodrostat
(Isturisa), mitotaan (Lysodren) en pasireotide (Signifor).

Relacorilant is een krachtige, selectieve GR-antagonist. Het werkingsmechanisme
van Relacorilant is vergelijkbaar met dat van mifepriston, met uitzondering van
het feit dat Relacorilant niet aan de progesteronreceptor bindt. Het mogelijke
voordeel van Relacorilant in vergelijking met mifepriston is het selectieve en
krachtige GR-antagonisme ervan, zonder antiprogesteroneffecten, waaronder
endometriumhypertrofie en de kans op onregelmatige vaginale bloedingen.

Dit protocol is opgezet om therapie mogelijk te maken met Relacorilant
(CORT125134), een krachtige, selectieve glucocorticoïdreceptor (GR)-antagonist,
bij patiënten met endogeen Cushing-syndroom die voldoen aan de opnamecriteria
voor dit uitbreidingsonderzoek, die hun laatste behandelingsbezoek in een door
Corcept gesponsord onderzoek naar Relacorilant (het "moeder"onderzoek genoemd)
hebben voltooid, en die, naar de mening van de onderzoeker, baat zullen vinden
bij de behandeling met Relacorilant.

Primaire doelstellingen: Veiligheidsbeoordelingen: Effect van toediening van
Relacorilant op:

• Incidentie van TEAEs (maandelijks beoordeeld): TEAE's, SAE's,
behandelingsgerelateerde TEAE's, TEAE's die leiden tot voortijdige stopzetting
van de onderzoeksbehandeling
• Klinisch laboratoriumonderzoek (hematologisch en chemisch profiel)
• Lichamelijke onderzoeken en metingen van vitale functies
• ECG's (12-afleidingen) (inclusief QTcF-interval, QRS-complex, PR-interval en
hartfrequentie) bij de uitgangswaardemeting en aan het einde van de behandeling.
• Hypofysetumoren op basis van MRI-scans bij patiënten met de ziekte van
Cushing.

Exploratieve doelstellingen: Beoordelingen van het behandelingseffect

• Effect van toediening van Relacorilant op het volgende:

- HbA1c- en insulineresistentie-indices bij patiënten met DM of
glucose-intolerantie bij de uitgangswaardemeting in het moederonderzoek.
- Bloeddruk ('blood pressure', BP) aan de hand van ambulante BP-metingen (ABPM)
bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie (HTN) bij de
uitgangswaardemeting in het moederonderzoek en bij patiënten met gecontroleerde
HTN die >=1 anti-HTN-medicijnen gebruiken.
Lichaamsgewicht en tailleomtrek.
- Vragenlijst over de kwaliteit van leven (CushingQoL)
- Biochemische marker voor botremodellering: serumosteocalcine.
- HPA-asmarkers: plasma-ACTH en serumcortisol.
- Cortisolconcentratie: 24-uurs-UFC-test met creatinine- (alleen voor patiënten
die het CORT125134-455 GRACE-onderzoek hebben voltooid) en
nachtspeekselcortisoltest.
- Lipidemetabolismeprofiel: totale cholesterol, 'low
density'-lipoproteïnecholesterol, 'high density'-lipoproteïnecholesterol, 'very
low density'-lipoproteïnecholesterol en triglyceriden).
- Geslachtssteroïdhormoon en gonadotropinegehalten: oestradiol, totaal en vrij
testosteron, follikelstimulerend hormoon, luteïniserend hormoon.
- Beoordelingen van de menstruatiecyclus (premenopauzale vrouwen die geen
hormonale anticonceptiemedicatie gebruiken): leeftijd bij de menarche, huidig
menstruatiepatroon, duur van vaginale bloedingen.
- DXA-scans.
- Stollingsmarkers.
- Klinische verschijning (op basis van foto*s van patiënt): cushingoïde
verschijning en striae (foto*s van patiënten worden alleen verzameld voor
patiënten die het CORT125134-455 GRACE-onderzoek hebben voltooid).

• Meting van mRNA-expressie van GR-activiteitsbiomarkers (bijv. profiel van
glucocorticoïdgeïnduceerde genen).

Dit is een open-label uitbreidingsonderzoek met één groep dat is opgezet voor
het beoordelen van de veiligheid en het therapeutische effect op lange termijn
van oraal toegediend Relacorilant bij patiënten met endogeen Cushing-syndroom.

Onderzoeksmiddel wordt gedefinieerd als Relacorilant. Patiënten krijgen de dosis op het niveau van het laatste doseringsbezoek in hun door Corcept gesponsorde moederonderzoek, voor zover verdragen. Indien de laatste dosis Relacorilant >4 weken vanaf dag 1 van dit onderzoek was of de patiënt in het onderzoek wordt opgenomen vanuit een geblindeerd placebogecontroleerd onderzoek, zal de dosis vanaf 100 mg getitreerd worden. Het titratieschema zal het titratieschema van het moederprotocol volgen. De gesuggereerde titratie is als volgt: Begin met 100 mg eenmaal daags. Na twee weken wordt de dosis Relacorilant verhoogd naar 200 mg en daarna elke 4 weken met 100 mg verhoogd tot de maximale verdragen dosis uit het moederonderzoek wordt bereikt (niet hoger dan 400 mg), naar oordeel van de onderzoeker op basis van verdraagbaarheid. Snellere dosisescalatie voor patiënten bij wie het Cushing-syndroom tijdens het onderzoek verergert, kan per geval toegestaan worden na bespreking met en goedkeuring door de medisch monitor. De dosis Relacorilant van een patiënt kan naar oordeel van de onderzoeker gehandhaafd, verlaagd of verhoogd worden op basis van individuele respons en verdraagbaarheid. Doses worden met stappen van 100 mg verhoogd en verlaagd. Zie protocolsectie 5 (pagina 40) Study Treatments and Management.

Glucocorticoïdreceptorantagonisme is een bewezen werkingsmechanisme voor de
behandeling van de diabetes mellitus/verminderde glucosetolerantie (DM/IGT) die
secundair is aan hypercortisolisme bij volwassen patiënten met Cushing-syndroom
(Fleseriu et al. 2014). Omdat het werkingsmechanisme van Relacorilant
vergelijkbaar is met dat van mifepriston, met uitzondering van het feit dat het
niet aan de progesteronreceptor (PR) bindt, zal Relacorilant naar verwachting
Cushing-syndroom op effectieve wijze behandelen, zonder de nadelen van
progesteronreceptorantagonisme die kunnen resulteren in ongewenste
voortplantingseffecten en/of onderbreking van de therapie.

Het fase 2-onderzoek (onderzoek CORT125134-451) bij patiënten met endogeen
Cushing-syndroom leverde aanwijzingen op dat Relacorilant klinisch voordeel
biedt op basis van een verbetering van de met de overmaat cortisol verband
houdende comorbiditeiten. Het geneesmiddel werd in het algemeen goed verdragen,
waarbij de bovengrens van de dosering meestal musculoskeletale klachten met
zich meebracht, een verdraagbaarheidsprobleem dat patiënten kunnen melden.

In vergelijking met het voorlopergeneesmiddel mifepriston levert Relacorilant
twee belangrijke veiligheidsvoordelen op: het ontbreken van affiniteit voor de
PR en het ontbreken van een significante cortisolverhoging (een aandrijver van
hypokaliëmie bij de in de handel gebrachte GR-antagonist mifepriston).

Op basis van het werkingsmechanisme van Relacorilant is er een theoretisch
risico van overmatig GR-antagonisme, dat zich kan manifesteren als zwakheid,
vermoeidheid, duizeligheid, hypoglykemie, uitdroging, gewichtsverlies,
misselijkheid, braken, diarree en spierpijn. Aangezien Relacorilant geen
invloed heeft op de mineralocorticoïdreceptor, is het onwaarschijnlijk dat er
hypotensie zal optreden in de afwezigheid van gelijktijdige behandeling met
antihypertensieve medicatie. Omdat plasmaglucocorticoïdgehalten niet worden
verlaagd met toediening van Relacorilant, is een biochemische diagnose van
overmatig GR-antagonisme niet mogelijk; de diagnose moet gebaseerd zijn op
klinische beoordeling. In gevallen van vermoedelijk overmatig GR-antagonisme
zal het onderzoeksmiddel gedurende 3 dagen worden onderbroken en zal aanvullend
glucocorticoïd in hoge doses worden gegeven om het GR-antagonisme te
ondervangen.

Het veiligheidsprofiel van Relacorilant bij onderzoekspatiënten zal worden
gevolgd door middel van melding van AE's, laboratoriumonderzoek in het kader
van de veiligheid, lichamelijke onderzoeken, vitale functies, beoordelingen van
gelijktijdige medicatie en zwangerschapstests. ECG's zullen worden gemaakt bij
de screening, bij de uitgangswaardemeting en aan het einde van de behandeling
(ECG bij de follow-up alleen indien klinisch geïndiceerd).

In-vitrogegevens geven aan dat Relacorilant wordt gemetaboliseerd door meerdere
CYP-enzymen (CYP3A4, CYP2C8 en CYP3A5) en door carbonylreductasen. De gegevens
geven ook aan dat Relacorilant mogelijk geneesmiddel-geneesmiddelinteracties
kan laten voortduren via remming van CYP3A- en transporterroutes. Patiënten die
verboden medicatie gebruiken, worden uitgesloten van dit onderzoek (raadpleeg
sectie 5.3). Als een gelijktijdige medicatie nodig is om een AE te behandelen,
moet de onderzoeker bij het kiezen van de juiste gelijktijdige medicatie
rekening houden met het risico van geneesmiddel-geneesmiddelinteracties. De
Medisch toezichthouder dient alle gelijktijdige medicatie die nodig is om een
AE te behandelen goed te keuren, als er een kans op
geneesmiddel-geneesmiddelinteracties is. De patiënt zal zo nodig uit het
onderzoek worden teruggetrokken.

Onderzoeksprocedures zijn onder meer bemonstering van veneus bloed en
niet-invasieve procedures, waaronder ECG-registratie, beeldvorming en meting
van vitale functies. Het totale volume bloed dat wordt afgenomen zal niet meer
zijn dan 50 ml per bezoek, tenzij de onderzoeker of aangewezen persoon van
mening is dat (een) aanvullende niet-geplande afname(n) vereist is/zijn voor
laboratoriumonderzoek in het kader van de veiligheid.

Meer informatie over de risico's en voordelen van Relacorilant is te vinden in
de brochure van de onderzoeker (Investigator's Brochure)