Een fase 1, dosisescalatie- en cohortuitbreidingsstudie ter evaluatie van NX-5948, een Bruton's tyrosinekinase (BTK) degrader, bij volwassenen met recidiverende/refractaire B-celmaligniteiten

Kanker is de wereldwijd leidende oorzaak van morbiditeit en mortaliteit, met 18
miljoen diagnoses en bijna 10 miljoen sterfgevallen per jaar. Het wordt nu een
van de grootste uitdagingen voor de volksgezondheid in de ontwikkelde wereld
genoemd en is de leidende oorzaak van overlijden in verschillende westerse
landen. In het Verenigd Koninkrijk (VK) worden er jaarlijks ongeveer 367.000
nieuwe kankerdiagnoses gesteld en de incidentiecijfers zijn in het afgelopen
decennium met ongeveer 5% toegenomen. Het risico op het ontwikkelen van een
bepaalde vorm van kanker in het leven van mensen die geboren zijn na 1960 is in
het VK 1:2. De overleving na 10 jaar bij alle indicaties is in het VK ongeveer
50%. Op basis van analyses van trends in de afgelopen 25 jaar worden er in 2018
in de Verenigde Staten naar verwachting meer dan 1,7 miljoen mensen
gediagnosticeerd met en zullen er naar verwachting 600.000 mensen sterven aan
kanker, wat leidt tot een overleving na 10 jaar bij alle indicaties van
ongeveer 50%. Bij mannen is het risico op ontwikkeling van kanker ongeveer 1:2
en op overlijden eraan 1:4; voor vrouwen zijn de risico*s respectievelijk 1:3
en 1:5.

Non-hodgkinlymfoom (NHL) vertegenwoordigt 3% van zowel de kankerdiagnoses als
de sterfgevallen wereldwijd. Er zijn wereldwijd ongeveer 509.000 nieuwe
gevallen van NHL en 248.700 sterfgevallen (Thanda 2021). B-cellig NHL
vertegenwoordigt 85% van alle gevallen van NHL. In het VK is de incidentie van
NHL ongeveer 12 op 100.000 en de mortaliteit 3 op 100.000 (Thanda). Patiënten
met R/R NHL hebben een extreem slechte prognose, vooral na twee eerdere
behandelingen. Hoewel er goedgekeurde behandelingen bestaan, is de mediane OS
(Overall Survival) toch laag:
• 12,4 maanden mediane OS voor polatuzumab vedotin met bendamustine en
rituximab bij DLBCL (Sehn 2019).
• 20,3 maanden mediane OS voor idelalisib bij FL (Gopal 2014).
• 19,0 maanden mediane OS voor lenalidomide bij MCL (Goy 2013).
Daarom blijft er een grote onvervulde behoefte aan de ontwikkeling van nieuwe
en werkzame middelen voor patiënten met recidiverende en refractaire
B-celmaligniteiten.

Lymfoïde neoplasmata van rijpe B-cellen worden deels geclassificeerd op basis
van een vergelijking van het immuunfenotype en genotype van de tumorcellen ten
opzichte van normale stadia van B-celontwikkeling, naast andere kenmerkende
immunofenotypische en genetische eigenschappen.
Deze tumoren kunnen ontstaan in elk stadium van ontwikkeling van rijpe
B-cellen, waaronder naïeve B-cellen, B-cellen in kiemcentrum, B-geheugencellen
na kiemcentrum of plasmacellen. De vaakst voorkomende B-celneoplasmata ontstaan
in cellen die een kiemcentrumreactie hebben ervaren, die wordt opgewekt als
door antigenen gestimuleerde B-cellen naar de kiemcentra (of follikels) of
secundaire lymfoïde organen (bijv. lymfeklieren, milt en lymfeweefsels in de
slijmvliezen) migreren. B-cellen in het kiemcentrum prolifereren en ondergaan
twee voorvallen die de diversificatie van immunoglobuline-genen, somatische
hypermutatie en heavy chain class switching mogelijk maken. Bij de meeste
tumoren van rijpe B-cellen, waaronder plasmacelneoplasmata, is bewijs van
somatische hypermutatie aangetoond; het wordt aangenomen dat *fouten* die
tijdens somatische hypermutatie en class switching optreden, verantwoordelijk
zijn voor vele verworven mutaties die tot B-celtransformatie leiden. De
nieuwste classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie, bijgewerkt in 2016,
vermeldt meer dan 40 subtypes van grote B-celmaligniteiten met specifieke
genetische, morfologische en klinische kenmerken.
Brutontyrosinekinase (BTK) is een belangrijk onderdeel van de B-celreceptor
(BCR)-signaalroute en is klinisch gevalideerd als een doel bij de behandeling
van B-celmaligniteiten. Remming van BTK is veilig en werkzaam gebleken bij
verschillende B-celmaligniteiten, maar verkregen weerstand tegen momenteel
goedgekeurde middelen leidt tot matige resultaten en is lastig te overwinnen.
Degradatie van BTK kan een veelbelovend mechanisme opleveren voor het
overwinnen van dergelijke weerstand.
B-celreceptor (BCR)-signalering is onontbeerlijk voor de adhesie, overleving en
groei van humane B-cellen. Chronische activatie van brutontyrosinekinase (BTK),
een belangrijk onderdeel van de BCR-signaalroute, is typisch voor vele
B-celmaligniteiten, waardoor het een aantrekkelijk therapeutisch doelwit is.
BTK-remmers (BTKi) zijn goedgekeurd voor de behandeling van verschillende
B-cellymfomen, waaronder CLL/SLL, MCL, MZL en WM. Deze BTKi binden zich
covalent aan cysteïne 481 (C481) van het BTK-eiwit en remmen de BCR-signalering
sterk. Verkregen mutaties van C481 worden echter in verband gebracht met
klinische weerstand tegen deze middelen en vervolgens met recidief. Er zijn
verschillende non-covalente BTKi die geen binding met C481 nodig hebben. Deze
worden momenteel in klinische onderzoeken bestudeerd als mogelijke
behandelingen voor patiënten met recidiverende/refractaire ziekte. Bij andere
mutaties is echter aangetoond dat ze de in-vitro-activiteit van deze
non-covalent gebonden BTKi verminderen, wat erop duidt dat mutaties de
werkzaamheid van deze samenstellingen uiteindelijk ook kunnen beperken.
Kleinmoleculair opgewekte eiwitdegradatie van BTK vormt een unieke aanpak voor
het overwinnen van weerbarstige mutaties. NX-5948 is een chimerisch, gericht
molecuul dat de degradatie van BRK in cellen opwekt door rekrutering van
cereblon, een adaptief eiwit van het E3-ubiquitineligasecomplex, en de vorming
van een ternair complex met CRBN, NX-5948 en BTK stimuleert. In dit complex
wordt ubiquitine overgedragen naar BTK, waarbij BTK naar het proteasoom
gestuurd wordt voor degradatie.
Nurix genereerde gegevens die aantonen dat NX-5948 zowel wild-type (DC50 van
1,81 nM in primaire humane B-cellen) en ibrutinib-resistente vormen van het
BTK-eiwit in een lymfoomcellijn degradeert, wat een gerichte aanpak voor zowel
wild-type- als mutante routes kan opleveren. Daarnaast toont NX-5948 krachtige
remming van de tumorgroei aan bij oraal toegediende doses in BTK-afhankelijke
xenograft-tumor-modellen bij muizen met wild-type of ibrutinib-resistent C481S
BTK-mutant eiwit. Deze behandelingsmodaliteit (d.w.z. gerichte degradatie) kan
ook van voordeel zijn voor BTK-gestimuleerde maligniteiten met
non-C481-mutaties die ontstaan bij patiënten met non-covalente BTKi van de
tweede generatie.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-510541-25-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

De primaire doelstellingen in fase 1a van dit onderzoek zijn:
• Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van BTR-degradatiemiddel
NX-5948, oraal ingenomen, bij volwassen patiënten met R/R B-celmaligniteiten
• Het vaststellen van de Maximum Getolereerde Dosis (MTD) en/of aanbevolen fase
1b-dosissen van NX-5948 bij volwassen patiënten met R/R B-celmaligniteiten

De secundaire doelstellingen in fase 1a van dit onderzoek zijn:
• Het karakteriseren van het PK-profiel van NX-5948
• Het karakteriseren van het PD-profiel van NX-5948
• Het beoordelen van de anti-tumoractiviteit van NX-5948

De primaire doelstellingen in fase 1b van dit onderzoek zijn:
• Het beoordelen van de anti-tumoractiviteit van NX-5948 in minstens 2
doseringslevels bij patiënten met CLL/SLL geselecteerd voor Fase 1b
veiligheidsuitbreiding.
• Het beoordelen van de anti-tumoractiviteit van NX-5948 in patiënten met NHLs
(MCL, MZL, DLBCL/HGBL, FL, PCNSL/SCNSL) of WM gebaseerd op de doseringslevels
geselecteerd voor fase 1b veiligheidsuitbreiding.
• Het verder karakteriseren en vergelijken van de veiligheid en
verdraagbaarheid van ten minste 2 DL's van NX-5948 bij patiënten met CLL/SLL op
basis van de dosis(en) geselecteerd in fase 1a voor fase 1b
veiligheidsuitbreiding.
• Het verder karakteriseren van de veiligheid en verdraagbaarheid van NX-5948
bij patiënten met NHLs (MCL, MZL, DLBCL/HGBL, FL, PCNSL/SCNSL) of WM op basis
van de DLs geselecteerd in Fase 1a voor Fase 1b veiligheidsuitbreiding.
Het vaststellen van de optimale dosis voor patiënten met CLL/SLL op basis van
veiligheid, verdraagbaarheid, anti-tumoractiviteit en PK/PD-profiel voor
verdere evaluatie van dosis uitbreidingsarmen.

De secundaire doelstellingen in fase 1b van dit onderzoek zijn:
• Het verder karakteriseren van het PK-profiel van tenminste 2 DL's NX-5948
• Het verder karakteriseren van het PD-profiel van tenminste 2 DL's NX-5948
• Het verder beoordelen van de anti-tumoractiviteit van NX-5948 in tenminste 2
DL's geselecteerd voor fase 1b veiligheidsuitbreiding.

Dit is een voor het eerst bij mensen uitgevoerd, open-label-, fase
1a/1b-onderzoek in meerdere centra ter beoordeling van de veiligheid,
verdraagbaarheid en antitumoractiviteit van NX-5948 bij volwassen patiënten met
recidiverende/refractaire B-celmaligniteiten. Het onderzoek zal worden
gesplitst in 2 delen: dosisverhoging (fase 1a) gevolgd door
veiligheidsuitbreiding (fase 1b).

fase1a: Proefpersonen in deze fase die voldoen aan alle inclusiecriteria en niet voldoen aan een van de uitsluitingscriteria, worden 1 dosis van de dosisescalatie periode toegewezen. De proefpersonen krijgen 1x per dag een of meerdere capsules zodat de dosis per dag van 50, 100, 200, 300, 450, 600, 800 of 1000 mg wordt bereikt. Tot een hogere dosering kan besloten worden. Elk dosisescalatiecohort zal 3-6 patiënten includeren en kan een maximum van 12 aanvullende proefpersonen includeren per voorafgaande geklaard dosisniveau. Het onderzoeksmiddel is een capsule die met water wordt ingenomen in de ochtend. Zowel vóór als na het innemen van de capsules moet er 2 uur gevast worden. Voorafgaand aan de intensieve PK visites (Cyclus 1 Dag 1 en Cyclus 2 Dag 1), moet de proefpersoon minstens 8 uur voor de inname van het geneesmiddel tot gedurende 2 uur na de inname van het onderzoeksmiddel nuchter zijn. fase 1b: In het tweede deel van de studie (de uitbreiding), krijgen verschillende groepen deelnemers de geselecteerde dosis uit het dosis escalatie deel met een maximum van 20 deelnemers per arm.

Beschikbare niet-klinische gegevens over NX-5948 wijzen op mogelijke
toxiciteiten, waaronder omkeerbare subcutane bloeding, effecten op de
slijmvliezen en verminderde rodebloedcelmassa (anemie/cytopenie). Het
toxiciteitsprofiel van NX-5948 in niet-humane primaten komt bij doses tot 100
mg/kg gedurende 28 opeenvolgende dagen in het algemeen overeen met dat voor
BTK-remming.
Tot de toxiciteiten in verband met BTKi behoort een verhoogd risico op
bloeding, vooral bij patiënten die gelijktijdige anticoagulatie ontvangen. Tot
de aanvullende AE*s in verband met het gebruik van BTKi behoren ernstige en
opportunistische infecties, cytopenieën, cardiovasculaire complicaties zoals
hartritmestoornissen en hypertensie, en tumorlysissyndroom.
Het onderzoeksprotocol bevat opnamecriteria, definities voor DLT en toezicht
door een oordelende toetsingscommissie voor veiligheid, om het risico voor
onderzoeksdeelnemers te minimaliseren. Patiënten zullen gedurende het gehele
onderzoek worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van toxiciteiten.
Bij het onderzoek wordt gebruik gemaakt van een oordelende toetsingscommissie
voor veiligheid (SRC). Beslissingen voor dosisverhoging worden genomen door de
SRC. De SRC zal bestaan uit vertegenwoordigers van de opdrachtgever, de
medische monitor van de opdrachtgever, de medische monitor van de CRO (indien
van toepassing) en minimaal een quorum van onderzoekers met proefpersonen voor
beoordeling.
Met het oog op het feit dat de belangrijkste verwachte bijwerkingen van NX-5948
naar verwachting vergelijkbaar zijn met BTKi, heeft NX-5948 een aanvaardbaar
risico-batenprofiel voor gebruik bij patiënten met recidiverende/refractaire
maligne ziekte na behandeling.