Een multi-arm, adaptief, groeps-sequentieel onderzoeksnetwerk om de werkzaamheid van geneesmiddelen te evalueren bij patiënten met amyotrofische laterale sclerose (ALS)

1. Leeftijd >= 18 jaar op het moment van screening.

2. Diagnose van ALS volgens de herziene El Escorial-criteria (mogelijk,
waarschijnlijk-laboratoriumondersteund, waarschijnlijk of
definitief).

3. In staat om geïnformeerde toestemming te geven en te voldoen aan
proefprocedures, inclusief randomisatie naar deelonderzoeken.

4. TRICALS-risicoprofiel>= -6,0 en =<-2,0 **

5. Het gebruik van riluzole is toegestaan **tijdens het onderzoek.
Proefpersonen die riluzol gebruiken, moeten op een stabiele dosis zijn
gedurende ten minste 30 dagen voorafgaand aan het baseline bezoek, of moeten
ten minste 30 dagen vóór het baseline bezoek gestopt zijn met het gebruik van
riluzol.

6. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten bij baseline een negatieve
zwangerschapstest hebben en mogen geen borstvoeding geven.

7. Mannen moeten ermee instemmen anticonceptie te gebruiken voor de duur van
het onderzoek en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis van het
studiegeneesmiddel.

8. Mannen mogen niet van plan zijn om een **kind te verwekken of sperma te
doneren voor de duur van het onderzoek en 3 maanden na de laatste dosis van het
studiegeneesmiddel.

9. Vrouwen mogen niet zwanger kunnen worden (bijv. postmenopauzaal***,
operatief steriel of met behulp van effectieve anticonceptiemethoden) voor de
duur van het onderzoek. Effectieve anticonceptiva worden gedefinieerd als een
mislukkingspercentage van minder dan 1% per jaar bij consequent en correct
gebruik en, indien van toepassing, in overeenstemming met het productetiket,
inclusief: onthouding, hormonale anticonceptie, spiraaltje dat >= 3 maanden op
zijn plaats is (bijlage 1). Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten bij
baseline een negatieve zwangerschapstest hebben en mogen geen borstvoeding
geven. Vrouwen die zwanger zijn of actief proberen zwanger te worden, en
vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen effectieve anticonceptiva gebruiken,
zijn uitgesloten van deelname.


Voor de Open Label Extensie:
Inclusiecriteria:
1. Voltooiing van het einde van de follow-up (maand 24) van het gerandomiseerde
MAGNET-lithiumonderzoek èn nog studiemedicatie gebruiken.
2. Ondertekende geïnformeerde toestemming voor deelname aan de lithiumextensie
3. In staat om geïnformeerde toestemming te geven en de studieprocedures te
ondergaan.
4. Dezelfde inclusiecriteria van het MAGNET-masterprotocol en het
MAGNET-lithiumsubprotocol zijn van toepassing, met uitzondering van het
TRICALS-risicoprofiel.

Exclusiecriteria:

* Criteria voor veiligheidslaboratoria bij baseline:

o ALT >= 5 keer de bovengrens van normaal (ULN)

o AST >= 3 keer ULN

o Bilirubine >= 1,5 keer ULN (Gilbert syndrome is toegestaan)

o Creatinineklaring < 50 ml/min (Cockroft-Gault) op basis van cystatine C,
indien niet beschikbaar kan eGFR ook worden berekend op basis van
creatinineklaring.

o Bloedplaatjesconcentratie van <100 x 10X9 per l

o Absoluut aantal neutrofielen van <1x10X9 per L.

o Hemoglobine <100 g / l (<6.2 mmol/L)

o Zowel amylase als lipase >= 2 keer ULN (vermoedelijke
pancreatitis)

o Lactaat >= 2 keer ULN (vermoedelijke lactaatacidose)

* Matige tot ernstige leverfunctiestoornis volgens Child-Pugh-classificatie
(klasse B of hoger; score >= 7). Child-Pugh-classificatie is gebaseerd op
bilirubine, albumine, International Normalised Ratio (INR) en de aanwezigheid
van encefalopathie of ascites.

* Deelname aan een ander experimenteel onderzoek naar geneesmiddelen of het
gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel (beginnend binnen 30 dagen vóór
baseline). Alleen in de uitzonderlijke omstandigheid dat een onderzoeksproduct
beschikbaar is via een EAP, CUP of vergelijkbaar EN waarvoor een duidelijk
klinisch voordeel is aangetoond in fase 3-onderzoek kan een uitzondering worden
gemaakt in overleg met de PI en TRICALS.

* Hypothyreoïdie die niet reageert op suppletie met
schildklierhormoon.

* Proefpersonen die niet-invasieve beademing gebruiken (NIV, >=22 uur per dag)
of een tracheostomie hebben ondergaan.

* [Niet meer van toepassing vanaf protocol versie 3.2]

* Klinisch significante geschiedenis van onstabiel of ernstig hart (bijv.
Congestief hartfalen, coronaire insufficiëntie en aritmieën), oncologische,
lever- of nierziekte, neuromusculaire aandoeningen, significante longaandoening
of andere medisch significante ziekte.

* Drugs- of alcoholmisbruik.

* Instabiele psychiatrische ziekte gedefinieerd als psychose of onbehandelde
ernstige depressie binnen 90 dagen na het screeningbezoek. Dit
uitsluitingscriterium is gebaseerd op een eerdere psychiatrische diagnose die
onstabiel is, zoals bepaald door de behandelende psychiater van de
patiënt.

* Aanwezigheid van frontotemporale dementie waardoor informed consent niet
mogelijk is.


Lithium-specifieke exclusiecriteria:

* Patiënten die heterozygoot of homozygoot zijn voor het A-allel van rs12608932
(UNC13A)

* Bekende allergie of overgevoeligheid voor lithium of zijn hulpstoffen, of
voor de componenten van de placebo.

* Hersenletsel met posttraumatische epilepsie of neurologische uitval, met
uitzondering van een hersenschudding in de medische geschiedenis. Een
herseninfarct is een uitsluitingscriterium, een voorbijgaande ischemische
aanval niet.

* Ziekte van Addison .

* Patiënten met de volgende comedicatie: antipsychotica, digoxine- en
calciumantagonisten, carbamazepine, methyldopa, verapamil en diltiazem.

*. Brugada Syndroom of familiegeschiedenis van Brugada Syndroom.
*. Plasma natrium <120 mmol/L


Voor de Open Label Extensie:
1. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt een ongeschikte kandidaat is, of
dat de patiënt niet in staat of waarschijnlijk niet in staat is zich aan het
doseringsschema of de onderzoeksprocedures te houden
2. Dezelfde exclusiecriteria van het MAGNET-masterprotocol en het
MAGNET-lithiumsubprotocol zijn van toepassing.