De rol van de intrinsieke stolling in de ontwikkeling van trombose bij patiënten met kanker.

Patiënten met kanker hebben een 9 tot 20 keer hoger risico op een veneuze
trombo-embolie (VTE) in vergelijking met patiënten zonder kanker. Ondanks
adequate anticoagulantia (bijv. met directe orale anticoagulantia [DOACs] en
laagmoleculair gewicht heparine [LMWH]), is het risico op een nieuwe VTE of
bloeding bij deze patiënten aanzienlijk. Recente onderzoeken die DOAC's
vergelijken met LMWH bij kankerpatiënten rapporteren een risico van ongeveer 8%
op een nieuwe VTE in de eerste 6 maanden en een risico van 6% op ernstige
bloedingen.

Lange tijd werd gedacht dat de extrinsieke stollingsroute de belangrijkste rol
speelde bij de ontwikkeling van VTE in kankerpatiënten. Recente onderzoeken
suggereren echter dat de intrinsieke stollingsroute mogelijk ook een
belangrijke rol speelt. De extrinsieke route wordt geïnitieerd door het complex
van *tissue factor* (TF) en plasmafactor VII/VIIa (TF-FVIIa), dat vervolgens
FIX en uiteindelijk FX activeert. De intrinsieke route wordt geïnitieerd door
activering van FXII. FXIIa zal vervolgens FIX en FX activeren, via FXIa en
kallikreïne (KAL), wat uiteindelijk zal leiden tot het genereren van trombine.
Campello et al. vergeleken het stollingsprofiel van 104 patiënten met
kanker-geassocieerde VTE en 555 patiënten met VTE niet gerelateerd aan kanker.
Factor XI-spiegels bleken hoger te zijn bij patiënten met kanker-geassocieerde
VTE (127 ± 33% vs. 119 ± 32%, p = 0,042), wat duidt op een mogelijke rol van de
intrinsieke route bij kanker-gerelateerde VTE. Eerdere kleine case-control
studies vonden vergelijkbare bevindingen t.a.v. hogere intrinsieke
stollingsactivatie bij kankerpatiënten zonder VTE in vergelijking met gezonde
controles. De generaliseerbaarheid van deze onderzoeksresultaten is echter
beperkt door het ontbreken van een gestandaardiseerde methode om de intrinsieke
stollingsactivatie te beoordelen. Bovendien zijn er momenteel geen gegevens
beschikbaar over het verschil in activatie van de intrinsieke stolling tussen
kankerpatiënten met en zonder een VTE, waardoor de rol van de intrinsieke route
bij de ontwikkeling van een kanker-gerelateerde VTE onzeker blijft. Eerdere
studies beschreven mogelijke mechanismen die kunnen leiden tot activering van
de intrinsieke route bij kankerpatiënten, waaronder neutrophil extracellular
traps (NET's), cell-free DNA (cfDNA) en polyfosfaat extracellulaire vesikels
(EV).

DOAC's en LMWH remmen voornamelijk op de gemeenschappelijke stollingsroute
(factor Xa en IIa). In de afgelopen jaren zijn er verschillende anticoagulantia
ontwikkeld die gericht de intrinsieke stollingsroute remmen. Een open-label
fase II-onderzoek bij patiënten die knie-artroplastiek ondergingen, toonde aan
dat FXI antisense-oligonucleotide (hepatische FXI-syntheseremmer) 300 mg
eenmaal daags effectiever was dan standaardbehandeling enoxaparine (LMWH)
eenmaal daags (VTE-risico 4% vs. 30 %) met minder bloedingen (3% vs. 8%). We
veronderstellen dat de intrinsieke route een prominente rol speelt bij
kanker-geassocieerde VTE, en dat een nieuwe intrinsieke stollingsremmer
effectief kan zijn bij kankerpatiënten met een verwaarloosbaar bloedingsrisico.
Alvorens dergelijke middelen in deze kwetsbare populatie te gebruiken, is het
cruciaal om beter inzicht te krijgen in de onderliggende rol van de intrinsieke
route bij de ontwikkeling van VTE bij kankerpatiënten.

Het primaire doel van deze studie is om de activatie van de intrinsieke route
te vergelijken tussen kankerpatiënten met een acute VTE en die zonder VTE.
Secundaire doelen zijn evaluatie en vergelijking van activatie van de
intrinsieke route tussen kankerpatiënten met VTE, kankerpatiënten zonder
voorgeschiedenis van VTE, niet-kankerpatiënten met VTE, en gezonde individuen,
evaluatie van kankergerelateerde activatoren van de intrinsieke route, en
evaluatie van activatie van de extrinsieke route in de eerdergenoemde
patiëntgroepen.

Investigator-initiated, prospectief, multicenter cohort studie.

Op baseline zal bij alle patiënten bloed worden afgenomen voor de bloedmetingen
(in totaal 22 ml). Op dag 30±10 wordt een telefonisch of poliklinisch bezoek
ingepland. Alle patiënten worden beoordeeld op symptomen van (recidiverende)
VTE, bloedingen en kanker. Een tweede bloedafname zal worden uitgevoerd bij de
groepen patiënten die zijn geïncludeerd met een acute VTE (zowel met als zonder
kanker; in totaal 22 ml). Er zijn geen risico's of voordelen voor patiënten
gezien het observationele karakter van het onderzoek.