Identificatie en karakterisating van niet-alcoholische vette leverziekte in eerstelijnszorg.

Niet-alcoholische vette leverziekte (NAFLD) is met 25% de meest voorkomende
leveraandoening in de westerse samenleving en is geassocieerd met overgewicht,
obesitas, het metabool syndroom (MetS), diabetes mellitus type 2 (T2DM), hart-
en vaatziekten (CVD) en een verhoogd risico op de ontwikkeling van kanker.
NAFLD wordt gedefinieerd door een hepatische vetophoping van meer dan 5% in
afwezigheid van klassieke oorzaken van steatogenese (bv. alcohol en steatogene
geneesmiddelen). Zij vertegenwoordigt een breed spectrum van klinische
entiteiten van niet-alcoholische vette lever (NAFL) tot gevorderde leverziekte
met leverfalen. De meeste patiënten hebben eenvoudige steatose, maar bij
ongeveer 15-30% ontwikkelt zich niet-alcoholische steatohepatitis (NASH), wat
leidt tot een algemene stijging van de morbiditeit en mortaliteit als gevolg
van de progressie naar fibrose, cirrose en hepatocellulair carcinoom (HCC).
Patiënten met NAFLD hebben geen of weinig, voornamelijk specifieke symptomen;
en over het algemeen is er een stille progressie van eenvoudige steatose naar
NASH en uiteindelijk lever-gerelateerde morbiditeit en mortaliteit.
Ondanks het klinisch belang en de potentiële impact op de middelen van de
gezondheidszorg, is er een opvallend gebrek aan bewustzijn op alle niveaus van
NAFLD. Bovendien zijn er weinig tot geen gegevens beschikbaar over de
levenskwaliteit van NAFLD patiënten. Bovendien wordt de meerderheid van de
NAFLD patiënten momenteel niet opgespoord wegens het gebrek aan niet-invasieve
methoden om NAFLD te diagnosticeren. De meeste van deze patiënten zullen, als
eerste contact in het gezondheidszorgsysteem, worden gevonden in de polikliniek
van de huisarts (GP). Tot op heden is het niet duidelijk wat de last is van
NAFLD en gerelateerde ziekten bij risicopatiënten in de eerstelijnszorg. Daarom
zal identificatie van NAFLD patiënten in dit cohort informatie geven over de
prevalentie in de groep van ongecompliceerd overgewicht en obesitas en die met
concomitante cardiometabole ziekten. Door vroegtijdige opsporing van deze
patiënten die risico lopen op het ontwikkelen van progressieve leverziekten en
extrahepatische manifestaties, zal het mogelijk zijn om in te grijpen en de
gezondheid te verbeteren.

De primaire doelstelling van deze cohortstudie is het bepalen van de
prevalentie van eenvoudige en gevorderde NAFLD bij risicopersonen die door de
huisarts worden gevolgd
De secundaire doelstellingen zijn:
1. Het bestuderen van de factoren gelinkt aan de ontwikkeling van NAFLD (b.v.
overgewicht, obesitas, metabool syndroom, T2DM en CVD) in een populatie van
risicopersonen in de eerstelijnsgezondheidszorg.
2. Onderzoeken van niet-invasieve instrumenten, zowel van bloedmonsters
afgeleide scores als FibroScan® met Controlled Attenuation Parameter (CAP)TM,
om patiënten met meer gevorderde NAFLD, d.w.z. leverfibrose, te identificeren.
3. Het beoordelen van de kwaliteit van leven en de sociaal-economische gevolgen
van NAFLD patiënten met gevalideerde vragenlijsten.
4. Het vergelijken van de klinische karakteristieken van een gematchte
controlegroep van de Maastricht Studie met het cohort van NAFLD patiënten
gevonden in de eerstelijnszorg.
5. De prestatie van een benzylalcohol, 2-pentanol, 2-butanol, nonanal limoneen
-ademspiegel (na toediening van een standaard dosis) te beoordelen in het
discrimineren van patiënten met gevorderde NALFD (FibroScan >=7.5 kPa) van
patiënten met vroege NAFLD (FibroScan <= 7 kPa en CAP score <= S1).
6. Onderzoeken van correlaties tussen levermetabolisme van benzylalcohol,
2-pentanol, 2-butanol, nonanal en limoneen en NAFLD co-morbiditeiten.
7. Onderzoeken van correlaties tussen benzylalcohol, 2-pentanol, 2-butanol,
nonanal en limoneen in de adem en bloed biomarkers van
leverprestatie/beschadiging of fibrose.

Een multicenter cohortonderzoek in de eerste lijn.
In aanmerking komende proefpersonen worden opgenomen in de huisartspraktijken.
Proefpersonen ondergaan een fibrose en vetmeting om de fase van NAFLD te
diagnosticeren. Alle deelnemers zullen worden gevraagd om verschillende
vragenlijsten in te vullen (d.w.z. demografische gegevens, klinische gegevens,
SF-36, GAD-7 en PHQ-9, Baecke, WPAI-SHP, MDS en slaap vragenlijst) en om
antropometrische metingen te ondergaan. Bovendien worden bloedmonsters en
uitgeademde lucht verzameld. De urine van de patiënten wordt getest op
proteïnurie en glycemie. Na de analyse worden de bloed-, urine- en uitgeademde
lucht stalen vernietigd. Daarnaast wordt patiënten gevraagd om hun
handgreepkracht te testen met een handdynamometer. Dit wordt de standaard voor
het verzamelen van datasets.
De proefpersonen die in de eerste lijn met NAFLD zijn geïdentificeerd, worden
vergeleken met een gezonde, op elkaar afgestemde controlegroep uit de
Maastricht Study.
Proefpersonen die zullen worden gerekruteerd uit het NAFLD
eerstelijnszorgcohort zullen worden ingedeeld in de steekproef- of
controlegroep op basis van hun FibroScan-resultaat. De steekproefgroep (ook
gevorderde NAFLD genoemd) zal worden vertegenwoordigd door personen met een
FibroScan >=7,5 kPa. De controlegroep (ook wel vroege NAFLD genoemd) wordt
vertegenwoordigd door personen met een FibroScan <= 7 kPa en een CAP-score <= S1.
(Fig. 2.1) De FibroScan-test wordt uitgevoerd op de dag van het
huisartsenbezoek. Idealiter wordt de proefpersoon op die dag uitgenodigd om
deel te nemen aan het ademtest-gedeelte van de studie. Proefpersonen bij wie de
FibroScan mislukt, komen niet in aanmerking voor de ademtest. Het metabolisme
van benzylalcohol, 2-pentanol, 2-butanol, nonanal en limoneen zal worden
geëvalueerd door het verzamelen van ademmonsters met behulp van de ReCIVA
ademcollector, ontwikkeld door Owlstone Medical en geclassificeerd als een
apparaat dat alleen voor onderzoek mag worden gebruikt, vóór en na toediening
van benzylalcohol, 2-pentanol, 2-butanol, nonanal en limoneen (Fig. 1.1 en
Tabel 1.1). Informatie over dieet, rookstatus, alcoholgebruik en
medicijngebruik zal worden verzameld door middel van een vragenlijst.

De meting met de FibroScan worden met de deelnemer gepland. Antropometrische
gegevensverzameling, handgreepsterkte, bloedafname, urine dipstick, uitgeademde
lucht (VOC) en FibroScan® met CAPTM worden uitgevoerd tijdens het studiebezoek
na ondertekening van de geïnformeerde toestemming. De deelnemer kan de
vragenlijsten thuis invullen via een online enquête die via mail wordt gestuurd
of met een ter plaatse invullen online indien men geen e-mail adres heeft.
Er worden geen bijwerkingen van de onderzoeken verwacht, behalve een kleine
blauwe plek door het nemen van bloedstalen. Drie buizen (21 ml) worden
verzameld voor onderzoeksdoeleinden; indien mogelijk wordt dit gecombineerd met
regelmatige bloedafname. Als deelnemers geen reguliere patiënten zijn op de
polikliniek, worden maximaal 4 extra buisjes (max. 15 ml in totaal) verzameld
om (een deel van) de standaard klinische laboratoriumonderzoeken (bijv.
Leverfunctietesten, cholesterol) te bepalen voor alleen onderzoeksdoeleinden.
De tijd die gepaard gaat met deelname aan het onderzoek is: 45 minuten om de
vragenlijsten in te vullen, 30 minuten voor het studiebezoek om monsters te
verzamelen, antropometriegegevens en een FibroScan® uit te voeren.
In het geval van onverwachte bevindingen kan het besef van normaal onbekende
pathologie de perceptie van een persoon van zijn eigen gezondheidstoestand
negatief beïnvloeden. Aan de andere kant heeft vroege detectie waarschijnlijk
gunstige effecten op de ziekteprogressie en maakt vroege interventie mogelijk.