Microvasculaire rarefactie in vasculair bepaalde cognitieve stoornissen en hartfalen - VCI

Vasculaire cognitieve stoornissen (VCI) is een overkoepelende term voor alle
cognitieve stoornissen, van milde cognitieve stoornissen tot volledig
ontwikkelde dementie die optreden als gevolg van vasculaire disfunctie.
Vasculaire dementie is het op één na meest voorkomende type dementie na de
ziekte van Alzheimer. De vasculaire disfunctie in VCI is voornamelijk te wijten
aan een aandoening van de kleine hersenbloedvaten (cerebral small vessel
disease = cSVD).
Hartfalen met geconserveerde ejectie fractie (HFpEF) is diastolisch hartfalen
waarbij de hartspier is verstijfd en daarom niet goed vult. Ongeveer de helft
van alle patiënten met HF heeft HFpEF. Het is een syndroom van microvasculaire
disfunctie.
De ontwikkeling van VCI als gevolg van cSVD en van HFpEF zijn beide gekoppeld
aan de aanwezigheid van co-morbiditeiten zoals hypertensie, diabetes, obesitas
en veroudering. Een afname van de capillaire vaatdichtheid in een weefsel,
microvasculaire rarefactie genoemd, is een gemeenschappelijk kenmerk van deze
c-omorbiditeiten. Voor veel van de co-morbiditeiten geassocieerd met HFpEF en
VCI gaat capillaire rarefactie eigenlijk vooraf aan de ontwikkeling van de
ziekte. Significant bewijs suggereert nu dat capillaire rarefactie
comorbiditeiten kan verergeren of stimuleren. Bij muizen resulteerde
geïnduceerde rarefactie door spierspecifieke ablatie van VEGF in een
vermindering van 45% van insuline-gestimuleerde glucose-verwijdering in het
hele lichaam tijdens een euglycemische insulineklem. Door de verminderde
capillaire dichtheid werd de insulinetoediening aan spieren en vetweefsel
belemmerd, wat leidde tot insulineresistentie. Deze hypothese is bij mensen
bevestigd. Hypertensieve patiënten hebben ook een lagere capillaire dichtheid.
Capillaire rarefactie is aanwezig bij jonge volwassenen (23-33 jaar) met
familiale aanleg voor hypertensie die nog hypertensie moet ontwikkelen.
Men denkt nu dat microvasculaire rarefactie de hoofdreden is waarom kleine
vaatziekten zoals HFpEF en VCI ontstaan. Bovendien zijn de cardiale
microvasculaire ziekte die leidt tot een falend hart (HFpEF) en veranderde
cerebrale functie vaak samen aanwezig. Ziekteprogressie in zowel HFpEF als VCI
is onafhankelijk gekoppeld aan microvasculaire functie. Gedacht wordt dat beide
organen bijzonder gevoelig voor deze rarefactie zijn gezien de overeenkomsten
in hoge energiebehoefte. De hersenen gebruiken ongeveer 1/5 van de
lichaamsenergie en het hart ongeveer 1/10. Aldus zijn reducties in perfusie in
beide organen uiterst schadelijk. Bij patiënten met HFpEF hangt de mate van
microvasculaire rarefactie samen met de ernst van de linker ventriculaire
diastolische disfunctie. In VCI is de kennis over de rol van microvasculaire
functie en rarefactie schaars, hoewel we in toenemende mate in staat zijn om de
cerebrale microvasculaire functie te meten.
Als secundaire doelstelling zijn we daarnaast ook geïnteresseerd in de rol van
bloedplaatjes functie bij het ontstaan van cSVD. Bloedplaatjes hebben
pro-inflammatoire eigenschappen, maar de rol van bloedplaatjes in de
ontwikkeling van cerebrale endotheel dysfunctie is niet goed gekend. We
onderzoeken het samenspel tussen bloedplaatjes-, endotheel- en microvasclaire
functie bij de ontwikkeling van cSVD.
Als andere secundaire doelstoellinge, willen we onderzoeken of
bloedhersen-barrière lekkage, één van de pathophysiologische mechanismen in
cSVD, gedetecteerd kan worden door het meten van gadolinium in traanvocht. Er
zijn studies die suggereren dat gadolinum over de blood-retina barrière lekt en
dat gadolinium gevonden kan worden in het oogvocht, dewelke de retinale
betrekking van cSVD representeert. Gadolinium in traanvocht zou kunnen dienen
als een alternatieve, goedkopere en snellere biomarker voor bloedhersenbarrière
lekkage.

Het hoofddoel van CRUCIAL-VCI is om een surrogaat-MRI-marker voor
microvasculaire dichtheid bij patiënten met VCI als gevolg van cSVD te bepalen
en dit te relateren aan de ernst van de ziekte uitgedrukt als macrostructurele
hersenschade en cognitieve functie.
De secundaire doelstellingen zijn: a) onderzoeken of microvasculaire rarefactie
een specifiek kenmerk is van cSVD en niet alleen een verouderingsverschijnsel,
door VCI-patiënten en gezonde controles te vergelijken; b) om de relatie tussen
cerebrale microvasculaire functie en (i) rarefactie in het hart en (ii)
microvasculaire dichtheid in het oog en sublinguaal weefsel te bepalen; c) het
identificeren en karakteriseren van mi-RNA's gerelateerd aan rarefactie van
circulerende endotheliale microvesikels en de correlatie met cerebrale
microvasculaire functie en structurele MRI-markers.

CRUCIAL-VCI is een mono-centrum observationele studie.

De studie vereist voor VCI patienten tweemaal een dagdeel (ongeveer 3 uur)
bezoek aan het ziekenhuis en voor de controles een eenmalig bezoek van ongeveer
3 uur. De duur van de MRI om alle sequenties te verkrijgen is ongeveer twee uur
voor VCI en anderhalf uur voor controles. Veneuze injectie van
gadobutrol-contrastmiddel kan een allergische reactie veroorzaken, hoewel dit
zeer zeldzaam is. De totale dosis gadobutrol bij de controles is 0,2 mmol / kg
en in VCI 0,3 mmol / kg. Deze laatste totale dosis wordt verdeeld over 2 dagen:
eerste dag 0,2 mmol/kg en tweede dag 0,1 mmol/kg. In geen geval wordt de
maximale dagdosis van 0,3 mmol/kg overschreden. Bloedmonsters worden afgenomen
door veneuze punctie. Dit kan in sommige gevallen leiden tot een cutaan
hematoom. Cognitieve testen kunnen vermoeiend zijn. Door de afname van
traanvocht kunnen de ogen tijdelijk droog aanvoelen (een paar minuten tot uren).

Alleen VCI-patiënten: ECG, echocardiografie, sublinguale Glycocheck zijn
niet-invasief en pijnloos. OCT angiografie van het oog vereist toediening van
mydriatische oogdruppels voor verwijding van de pupil. Dit resulteert in een
wazig zicht dat tot twee uur aanhoudt. Mensen mogen in deze periode niet
rijden. Een onderdeel van de cardiale MRI is een adenosine stress test. Het is
deelnemers niet toegestaan **koffie of cafeïne houdende frisdranken te drinken
in de voorafgaande 12 uur. Injectie van adenosine simuleert een conditie.
Toediening van adenosine gaat vaak gepaard met sensaties van benauwdheid,
kortademigheid en / of tachycardie. Deze sensaties zijn onschadelijk maar
kunnen ongemakkelijk aanvoelen. Als een persoon het te ongemakkelijk vindt,
zullen we de infusie onmiddellijk stoppen en de sensaties zullen kort daarna
verdwijnen (T * <10 sec). Over het algemeen wordt de adenosine stress test goed
verdragen en duurt deze slechts 4 minuten. Het is een bekende test in de
klinische praktijk. Ernstige bijwerkingen zoals ernstige bradycardie (trage
hartslag) zijn zeldzaam en deelnemers worden continu gemonitord.