De effecten van een multidomein leefstijlinterventie op breinfunctie en de relatie met immunometabolische markers in veroudering

De vergrijzing van de bevolking resulteert in significante uitdagingen voor
onze samenleving. De verhoogde gemiddelde leeftijdsverwachting heeft direct tot
het gevolg dat de prevalentie van ongeneeslijke neurodegeneratieve ziektes
stijgt, zoals de ziekte van Alzheimer (de meest voorkomende vorm van dementie).
In 2018 leven wereldwijd 50 miljoen mensen met dementie, en volgens recente
schattingen kan dit getal stijgen naar 132 miljoen mensen in het jaar 2050.
Curatieve benaderingen van dit probleem zijn tot dusver onsuccesvol gebleken,
mede doordat neurodegeneratieve ziektes zoals dementie veroorzaakt worden
worden door vele (onomkeerbare) biologische processen die zich progressief en
over een langere tijd ontwikkelen. Om deze reden heeft de preventie of
vertraging van de aanvang van dementie een steeds prominentere rol aangenomen
in onderzoek.

Meerdere leefstijlinterventie studies hebben effecten geobserveerd van
leefstijlfactoren op neurocognitieve mechanismen zoals cognitieve prestatie,
functionele breinrespons, en breindoorbloeding, maar ook op perifere markers
(bv. immuun-inflammatie, darm microbioom compositie). Ook wordt steeds
duidelijker dat perifere immunometabolische markers en het darm microbioom
invloed uit zouden kunnen oefenen op het brein. Echter, veel van deze
leefstijlinterventiestudies hebben gefocust op één specifiek leefstijldomein
(bv. dieet, fysieke activiteit of cognitieve training), terwijl verschillende
studies aantonen dat een multidomein (>=2 domeinen) leefstijlinterventie grotere
invloeden uitoefent op cognitieve veroudering. Het blijft momenteel onduidelijk
op welke wijze multidomein leefstijlinterventies invloed uitoefenen op het
brein en op de periferie, en eveneens is het onduidelijk op welke manier deze
effecten in brein en periferie onderling gerelateerd zijn. Wij veronderstellen
dat multidomein leefstijlinterventies meerdere verschillende perifere- en
breinmechanismen gelijktijdig beïnvloeden, en bovendien dat de wijzen waarop
deze mechanismen onderling gerelateerd zijn worden beïnvloedt.

Om deze veronderstelling te kunnen toetsen, gaan wij een multidomein leefstijl
interventie uitvoeren in oudere volwassenen met een profiel van
cardiovasculaire risicofactoren: de HELI studie. De HELI-studie (Hersenfuncties
na LeefstijlInterventie) is ontworpen als een multidomein leefstijlinterventie
dat zich richt op vijf leefstijlaspecten (dieet, fysieke activiteit, slaap,
stress/mindfulness/ontspanning en cognitieve training) om verbeteringen teweeg
te brengen op cognitief en immunometabolisch vlak. Met gebruik van een
uitgebreid neuroimaging (MRI) protocol en analyse van perifere
immunometabolische markers (uit bloed, faeces, urine en adem) hopen wij deze
verbeteringen op het gebied van de periferie en het brein beter in beeld te
kunnen brengen. Tevens willen wij op mechanistische wijze de individuele
verschillen proberen te verklaren in treatment-response op onze neurocognitieve
en immunometabolische (primaire) uitkomstmaten.

Het primaire doel van dit onderzoek is opgedeeld in twee stappen:

Stap 1. Het onderzoeken van het effect van een 26-week (circa 6 maanden)
multidomein leefstijlinterventie op breinfunctie (werkgeheugenfunctie en
taak-accuraatheid, en cerebrale doorbloeding) en op perifere immunometabolische
maten (IL-6, TNF-α, hs-CRP, compositie en veelzijdigheid van de darmflora).
Stap 2. Het onderzoeken van door interventie-geïnduceerde verbanden tussen het
brein en immunometabolisme door de relaties te analyseren tussen de
interventie-geïnduceerde effecten van de immunometabolische- en breinmaten.

Werkgeheugenfunctie en taak-accuraatheid wordt gemeten door een werkgeheugen
fMRI-taak uit te voeren gedurende een BOLD (blood-oxygen-dependent-level) scan,
en de cerebrale doorbloeding wordt gemeten met behulp van een ASL (arterial
spin labelling) scan. De immunometabolische maten van IL-6, TNF-α en hs-CRP
worden gemeten door bloed plasma analyses uit te voeren, en de compositie en
veelzijdigheid van de darmflora wordt geanalyseerd aan de hand van
ontlastingsmonsters.



De secundaire doelen van dit onderzoek zijn om (1) factoren te identificeren
waarmee mogelijk de effectiviteit van een multidomein leefstijlinterventie
voorspeld kunnen worden, (2) het effect te bestuderen van een 26-week durende
multidomein leefstijlinterventie op cognitief functioneren, (3) te bestuderen
welke verbeteringen in specifieke leefstijldomeinen effecten uitoefenen op
specifieke onderzoeksuitkomstmaten, (4) het effect van een 26-week durende
multidomein leefstijlinterventie bestuderen op een breed scala van andere
immunometabolisme-brein maten die relevant zijn in cognitieve veroudering, en
(5) om een manipulatiecheck uit te voeren om te testen of onze multidomein
leefstijl-geïnduceerde veranderingen in hersenfunctie en perfusie binnen de
hippocampus en dl-PFC (regions of interest) cognitieve prestaties kunnen
voorspellen.

HELI is een multicenter, gerandomiseerd, gecontroleerd, multidomein
leefstijlinterventie onderzoek van 26 weken (circa 6 maanden) onder 104 oudere
volwassenen met een risico op cognitieve achteruitgang (gebaseerd op
vastgestelde risicofactoren). Participanten worden gerandomiseerd in een 1:1
verhouding naar één van twee groepen van de multidomein leefstijlinterventie:
hoog-intensief of laag-intensief.

De hoog-intensieve leefstijlinterventie wordt zowel online als fysiek op
locatie van het studiecentrum aangeboden, terwijl de laag-intensieve
leefstijlinterventie volledig online aangeboden wordt.

De multidomein leefstijlinterventie omvat vijf domeinen, namelijk (1) dieet, (2) fysieke activiteit, (3) slaap, (4) stress/mindfulness/ontspanning en (5) cognitieve training. Elk van deze domeinen komen evenredig aan bod gedurende de 26 weken van de leefstijlinterventie. Participanten worden gerandomiseerd in een 1:1 verhouding naar één van twee groepen van de multidomein leefstijlinterventie: hoog-intensief of laag-intensief. De hoog-intensieve interventiegroep bestaat uit een interventie dat zowel online als fysiek op locatie wordt aangeboden, inclusief groepsbijeenkomsten en individuele voortgangsgesprekken. De interventie met hoge intensiteit duurt gemiddeld 3 uur per week gedurende 26 weken. Deze 3 uur zijn opgebouwd uit een wekelijkse groepssessie van 1.5 uur (waarin een/meerdere specifieke domein(en) toegelicht worden en waar tips gedeeld kunnen worden), en 1.5 uur aan opdrachten of training die door de participant thuis uitgevoerd kunnen worden. De inhoud van de 5 leefstijldomeinen die aan bod komen in de leefstijlinterventie is ontwikkeld en beoordeeld door experts van ieder respectievelijk domein, om mogelijke risico's van de interventie te overzien en indien nodig te verkleinen. De laag-intensieve interventiegroep krijgt online toegang tot algemene leefstijl gerelateerde gezondheidsinformatie die op maandelijkse basis wordt verstrekt. Participanten in deze groep zullen hier gemiddeld 30 minuten per maand aan besteden gedurende 26 weken (circa 6 maanden). De hoog-intensieve leefstijlinterventie wordt zowel online als fysiek op locatie van het studiecentrum aangeboden, terwijl de laag-intensieve leefstijlinterventie volledig online aangeboden wordt.

De hoogintensieve interventiegroep krijgt een online interventie, inclusief
online groepsbijeenkomsten en individuele voortgangsgesprekken. De interventie
met hoge intensiteit duurt gemiddeld 3 uur per week gedurende 26 weken. Deze 3
uur zijn opgebouwd uit een wekelijkse online groepssessie van 1.5 uur, en 1.5
uur aan opdrachten of training die door de participant thuis uitgevoerd kunnen
worden.
De inhoud van de 5 leefstijldomeinen die aan bod komen in de
leefstijlinterventie is ontwikkeld en beoordeeld door experts van ieder
respectievelijk domein, om mogelijke risico's van de interventie te overzien en
indien nodig te verkleinen.
De lage intensiteitsgroep krijgt online toegang tot algemene leefstijl
gerelateerde gezondheidsinformatie die op maandelijkse basis wordt verstrekt.
Participanten in deze groep zullen hier gemiddeld 30 minuten per maand aan
besteden gedurende 26 weken (circa 6 maanden).

Naast de interventieactiviteiten bezoeken beide interventiegroepen de
onderzoekslocaties in Nijmegen en Wageningen ieder 2 keer (bij baseline voordat
de interventie start, en bij follow-up nadat de interventie is afgelopen) voor
uitkomstbeoordelingen, waaronder neuropsychologische testen, MRI-scan,
ontlastings- en urinemonsters afnemen, bloedafname, ademtest en vragenlijsten.
In totaal zijn er dus 4 bezoeken aan onderzoekslocaties (1 keer Nijmegen en
Wageningen voor, en 1 keer Nijmegen en Wageningen na de interventie). Elk
bezoek heeft een gemiddelde duur van 3 uur. Deelname aan het onderzoek kan voor
de participant gunstig zijn, omdat gedurende de interventie handvaten
aangeboden worden om verbeteringen aan te brengen in eigen leefstijlpatronen en
daarmee positief de (hersen)gezondheid beïnvloed kan worden.

Het maken van de MRI-scan kan als vermoeiend ervaren worden. Het afnemen van
bloedmonsters kan lichte pijn en soms een blauwe plek veroorzaken. Al deze
symptomen gaan vanzelf weer over. 'Omdat het suikerdrankje behorende bij de
ademtest (ter vaststelling/uitsluiting aanwezigheid SIBO) een grote hoeveelheid
vrije suikers bevat, namelijk 75 gram glucose, zullen we deze ademtest niet
toepassen bij deelnemers met diabetes (type-1 of type-2) ter voorkoming van
potentiële ongewenste bijwerkingen.