Verbeteren van peptide receptor radionuclide therapie met poly-ADP ribose polymerase remmer.

Neuro-endocriene tumoren (NET) zijn een goed-gedifferentieerde vorm van kanker
die afkomstig zijn van de sensorische en secretoire neuro-endocriene cellen,
voornamelijk bronchopulmonaal en gastro-intestinaal gelokaliseerd. De
zeldzaamheid en heterogeniteit van NET belemmert de ontwikkeling van
geneesmiddelen en klinische proeven op dit gebied. Daarom zijn de systemische
therapeutische opties beperkt bij patiënten die zich presenteren met gevorderde
stadia van NET en hebben daardoor een beperkte prognose.
Peptide receptor radionuclide therapie (PRRT) met
177Lutetium-DOTA-Tyr3,octreotate (177Lu-DOTATATE) is een effectieve behandeling
voor patiënten met lokaal uitgebreide- of gemetastaseerde NET.
Een grote multicenter fase 3 studie (NETTER-1) die gebruik maakt van het
Rotterdamse protocol is succesvol afgerond. Patiënten gerandomiseerd voor PRRT
met 4 cycli van 177Lu-DOTATATE lieten een significante progressie vrije
overleving zien van 28 maanden, vergeleken met 8 maanden in de controle groep.
Het risico op progressie of overlijden was 79% lager bij patiënten die
behandeld waren met PRRT en de kwaliteit van leven was beter. Echter,
gedeeltelijke en complete respons na PRRT zijn beperkt tot respectievelijk 17%
en 1% van de patiënten en ziekteprogressie treedt op na ongeveer 2.5 jaar.
Daarom zijn aanpassingen in de therapie met PRRT hard nodig.
Omdat het toedienen van een hogere PRRT-dosis zal leiden tot
stralingsgeïnduceerde bijwerkingen in gezonde weefsels (voornamelijk in de
nieren en het beenmerg) wordt er veel onderzoek gedaan naar andere gerichte
therapeutische strategieën die de dood van tumorcellen kunnen stimuleren.
Naar aanleiding van preklinisch werk op het gebied van moleculaire mechanismen
van straling geïndiceerde DNA schade respons, streven we ernaar de huidige
beperkingen van PRRT te overwinnen door de therapeutische opties te vergroten.
In PRRT bij NET, zijn therapeutische radionucliden gekoppeld aan eiwitten
(177Lu-DOTATATE) die specifiek kunnen binden aan somastatine receptoren die
aanwezig zijn op het oppervlak van de tumorcel. De β-straling uitgezonden door
177Lu-DOTATATE veroorzaakt zowel enkelstrengs- als dubbelstrengs breuken in het
DNA van de tumorcel. Een bepaalde hoeveelheid DNA-schade kan worden hersteld,
maar een grotere hoeveelheid zal celdood veroorzaken. Om te forceren dat meer
kankercellen dood zullen gaan, zullen we hertstel van PRRT-geïnduceerde DNA
schade voorkomen door de PARP-1 inhibitor olaparib te gebruiken. PARP 1 is
nodig om de enkelstrengs breuken te herstellen. Wanneer deze breuken niet
hersteld worden zullen ze overgaan in dubbelstrengs breuken tijdens de
celdeling. De combinatie van PRRT en olaparib kan in potentie het percentage
verhogen waarmee de tumorcellen PRRT-geïnduceerde dubbelstrengs breuken
vergroten en daardoor ook de sterfte van tumorcellen.
Lopend onderzoek in muismodellen laat een significante daling zien van de
tumorgrootte in muizen die behandeld zijn met PRRT en olaparib in vergelijking
met PRRT alleen, evenals een vertraging van tumor recidieven. We hebben een
complete respons van 13% bereikt in de combinatiegroep PRRT en olaparib,
terwijl geen van de muizen die met PRRT alleen is behandeld is genezen.
Olaparib alleen had geen effect op de tumorgrootte en er werd geen acute
toxiciteit in de muizen gezien.
Samenvattend, deze klinische gegevens bieden voldoende rechtvaardiging om de
klinische ontwikkeling van een combinatie van PRRT met een PARP-remmer voort te
zetten.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-513007-14-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het doel van deze studie is om de veiligheid van deze combinatie te onderzoeken
in een fase I studie met olaparib dosisescalatie gedurende twee cycli van
177Lu-DOTATATE (PRRT) herbehandeling bij patiënten met een gevorderde
gastro-enteropancreatische NET (GEP-NET), welke progressief is na eerdere PRRT.

Dit is een fase 1 dosisescalatie, prospectieve studie met een enkele arm bij
patiënten met een gevorderde NET met progressieve ziekte volgens de RECIST v1.1
die in aanmerking komen voor herbehandeling met PRRT. De studie zal worden
uitgevoerd in het Erasmus MC. Patiënten die in aanmerking komen voor
herbehandeling met PRRT krijgen 18 dagen olaparib vanaf 3 dagen voor de PRRT.
Patiënten krijgen twee cycli PRRT, 7.4 GBq 177Lu-DOTATATE. Vier dosis van
olaparib zullen onderzocht worden in een dosisescalatie naast de PRRT volgens
het volgende schema: 100 mg eenmaal daags, 100 mg tweemaal daags, 200 mg
tweemaal daags en 300 mg tweemaal daags.
Patiënten die zijn besproken in een multidisciplinair team en geaccepteerd zijn
voor herbehandeling PRRT zullen benaderd worden voor deelname als ze voldoen
aan de inclusie- en exclusie criteria.
De studie opzet is een 3+3 dosisescalatie met 3 patiënten per dosisniveau. Dit
design, met vooraf gedefinieerde dosis per patiënt en opening van een hoger
dosisniveau na volledige evaluatie van alle veiligheidsdata tot dag 57, is
gekozen vanwege de subacute toxiciteit die geobserveerd is na PRRT. Indien er
geen dosis beperkende toxiciteit wordt geobserveerd gedurende de eerste cyclus
PRRT in 3 patiënten zullen de volgende deelnemers het volgende dosisniveau van
olaparib krijgen. Indien er bij 1 patiënt dosis beperkende toxiciteit wordt
gezien volgt er inclusie van maximaal drie patiënten op hetzelfde dosisniveau.
indien er geen nieuwe dosis beperkende toxiciteit wordt gezien kan de
dosisescalatie volgen. Wanneer er >= 2/3 of >=2/6 patiënten met dosis beperkende
toxiciteit zijn op één dosisniveau zal er geen verdere dosisescalatie volgen en
zullen de volgende drie patiënten behandeld worden met de voorafgaande dosis.
In het geval van onverwachte toxiciteit bij de 100mg startdosis is een
eenmalige de-escalatie stap naar 1dd50mg toegestaan. De maximaal getolereerde
dosis van olaparib is het hoogste dosisniveau waarin maximaal 1 dosis
beperkende toxiciteit optreedt in zes patiënten.

2x18 dagen tabletten olaparib slikken, 2 biopten tumorweefsel, 29 extra bloedafnames, 7 ECG's, 4 extra SPECT/CT scans.

Zowel PRRT met 177Lu-DOTATATE en olaparib zijn behandelingen die reeds
gebruikt worden bij kanker en waarvan de bijwerkingen bekend zijn. Echter weten
we nog niet wat de effecten zijn van de combinatietherapie. Om hier meer over
te weten te komen is deze fase 1 dosisescalatie studie nodig. De patiënten
krijgen de PRRT behandeling volgens protocol en zal daarbij twee keer 18 dagen
olaparib moeten slikken. De patiënten worden frequent gecontroleerd op
bijwerkingen en effecten van de combinatietherapie om de risico*s zo laag
mogelijk te houden.
Het is nodig om bloed af te nemen om de toxiciteit te bepalen en biopten om het
effect op de tumorcellen te evalueren.
Er zal in totaal ongeveer 350 ml bloed afgenomen worden.