Een fase 2, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multicenter onderzoek ter bepaling van de dosering om de veiligheid en werkzaamheid van inductietherapie met efavaleukin alfa te beoordelen bij proefpersonen met matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa

101 De proefpersoon heeft voorafgaand aan start van het onderzoek
gei*nformeerde toestemming verleend, 102 In de leeftijd van 18 tot en met 80
jaar tijdens het screeningsbezoek, 103 Diagnose CU minimaal 3 maanden vo*o*r
inclusie vastgesteld aan de hand van klinische en endoscopische gegevens en
bevestigd met een histopathologisch rapport. 104 Matig tot ernstig actieve CU
gedefinieerd via een gemodificeerde Mayo-score van 5 t/m 9, met een centraal
uitgelezen endoscopische subscore >= 2, 105 Heeft documentatie van • een
controlecolonoscopie in de 12 maanden voorafgaand aan het bezoek op dag 1 voor
proefpersonen met pancolitis die al minimaal 8 jaar aanwezig is, of
proefpersonen met linkszijdige colitis die al meer dan 12 jaar aanwezig is, of
proefpersonen met primaire scleroserende cholangitis. • Voor alle andere
proefpersonen, actuele controle op colorectaal kanker. De onderzoeker kan
bepalen of een colonoscopie wordt verricht als screeningendoscopie voor dit
onderzoek. Proefpersonen die geen colonoscopierapport in hun brondocumentatie
hebben, krijgen een colonoscopie in plaats van een rectosigmoi*doscopie als
screeningsendoscopie voor het onderzoek. 106 Proefpersonen moeten aangetoonde
ontoereikende respons, verlies van respons of intolerantie op minimaal 1
conventionele therapie, biologische therapie, of doelgerichte therapie met een
klein molecuul (d.w.z. JAK-remmer) hebben. 1) Proefpersonen die geen respons
hadden op conventionele therapie: o Corticosteroi*den (colitis die refractair
is voor behandeling met corticosteroi*den, gedefinieerd als tekenen en/of
symptomen van actieve CU ondanks oraal prednison (of equivalent) bij doses van
minimaal 30 mg/dag gedurende minimaal 2 weken; of colitis die afhankelijk is
van corticosteroi*den, gedefinieerd als: corticosteroi*den kunnen niet worden
verlaagd tot onder het equivalent van 10 mg/dag prednison in de 3 maanden na
start van de corticosteroi*den zonder terugkeer van de tekenen en/of symptomen
van actieve CU; of een relaps in de 3 maanden na afloop van de
corticosteroi*denkuur. o Geschiedenis van intolerantie voor corticosteroi*den
(inclusief maar niet beperkt tot syndroom van Cushing, osteopenie/osteoporose,
hyperglykemie, of neuropsychiatrische bijwerkingen zoals slapeloosheid, verband
houdend met behandeling met corticosteroi*den) o Immunomodulatoren: tekenen
en/of symptomen van aanhoudend actieve ziekte ondanks minimaal 3 maanden
behandeling met een van de volgende geneesmiddelen in nationaal goedgekeurde
doses: oraal azathioprine of 6-mercaptopurine, of oraal azathioprine of
6-mercatopurine binnen een therapeutisch bereik beoordeeld met behulp van
testen op thioguaninemetabolieten, of een combinatie van een thiopurine en
allopurinol binnen een therapeutisch bereik beoordeeld met behulp van testen op
thioguaninemetabolieten o Geschiedenis van intolerantie voor minimaal 1
immunomodulator (inclusief maar niet beperkt tot misselijkheid/overgeven,
buikpijn, pancreatitis, afwijkingen in leverfunctietest en lymfopenie) en geen
gefaalde behandeling met of aangetoonde intolerantie voor een biologisch
geneesmiddel (antistof tegen TNF, antistof tegen integrine of
IL-12/23-antagonisten) dat is gei*ndiceerd voor de behandeling van CU. 2)
Proefpersonen bij wie biologische of doelgerichte therapie met een klein
molecuul heeft gefaald: degenen met ontoereikende respons of verlies van
respons op of intolerantie voor biologische therapie voor CU (zoals antistoffen
tegen TNF of IL-12/23-antagonisten, antistoffen tegen integrine) of
doelgerichte therapie met een klein molecuul (zoals JAK-remmers of S1P
modulatoren). De therapie die gebruikt wordt om de proefpersoon te kwalificeren
voor inclusie in deze categorie moet zijn goedgekeurd voor de behandeling van
CU in het land van gebruik, op het moment van gebruik. De proefpersonen moeten
aan een van de volgende criteria voldoen: o Ontoereikende respons: tekenen en
symptomen van aanhoudend actieve ziekte ondanks inductiebehandeling in een
goedgekeurde inductiedosis die was gei*ndiceerd in de productinformatie op het
moment van gebruik, o Verlies van respons: recidief van tekenen en symptomen
van actieve ziekte gedurende de goedgekeurde onderhoudsdosering na eerder
klinisch voordeel (stopzetting ondanks klinisch voordeel wordt niet aangemerkt
als falen of intolerantie voor biologische CU-behandeling of JAK-remmer of S1P
modulator), o Intolerantie: geschiedenis van intolerantie voor infliximab,
adalimumab, golimumab, vedolizumab, ustekinumab, tofacitinib of andere
goedgekeurde biologische geneesmiddelen of JAK-remmers of S1P modulatoren
(inclusief maar niet beperkt tot infusiegerelateerd voorval, demyelinisatie,
congestief hartfalen of andere geneesmiddelgerelateerde voorvallen die hebben
geleid tot een verlaging van de dosis of stopzetting van de medicatie) 107 Als
ze een van de volgende therapiee*n krijgen, moeten de proefpersonen een
stabiele dosis hebben gedurende de gespecifieerde periode: • 5-aminosalicylaten
(ASA's), stabiele dosis gedurende minimaal 2 weken voorafgaand aan
screeningsendoscopie, • Orale corticosteroi*den: prednison tot maximaal 20
mg/dag of een equivalent daarvan, stabiele dosis gedurende minimaal 2 weken
voorafgaand aan screeningsendoscopie, • Budesonide: tabletten met verlengde
afgifte 9 mg/dag [budesonide MMX], stabiele dosis gedurende minimaal 2 weken
voorafgaand aan screeningsendoscopie, • Beclomethason dipropionaat:
maagsapresistent tablet met verlengde afgifte, 5 mg/dag, stabiele dosis
gedurende >= 2 weken voorafgaand aan screening endoscopie • Conventionele
immunomodulatoren: azathioprine, 6-mercaptopurine, methotrexaat, stabiele dosis
gedurende minimaal 8 weken voorafgaand aan screeningsendoscopie,

201 Diagnose met ziekte van Crohn, inflammatoire darmziekte, ongeclassificeerd,
microscopische colitis, ischemische colitis of klinische bevindingen die duiden
op ziekte van Crohn.

202 Ziekte beperkt tot het rectum.

203 Bewijs van toxisch megacolon, fulminante colitis, intra-abdominaal abces of
vernauwing/stenose in de dunne of dikke darm.

204 Eerdere darmresectie of intestinale of intra-abdominale chirurgie.
• Extensieve chirurgie voor CU hebben gehad, of waarschijnlijk chirurgie voor
de behandeling van CU nodig hebben tijdens het onderzoek. Proefpersonen die een
kleine ingreep voor CU hebben gehad mogen worden geïncludeerd in het onderzoek,
als dit de beoordeling van werkzaamheid niet aantast. Er dient overleg met de
opdrachtgever plaats te vinden voorafgaand aan de screening van dergelijke
proefpersonen.
• Chirurgie van de dunne of dikke darm hebben ondergaan in de 6 maanden
voorafgaand aan dag 1.
• Een niet-intestinale intra-abdominale chirurgie hebben ondergaan in de 3
maanden voorafgaand aan dag 1.

205 Exclusiecriteria adenomen en dysplasie:
• Actuele sporadische adenomen zonder dysplasie die niet verwijderd zijn. Zodra
de adenomen volledig zijn verwijderd, komen proefpersonen in aanmerking voor
het onderzoek.
• Dysplasie in glad mucosa, sporadische adenomen met dysplasie, en laesies of
poliepen verband houdend met dysplasie worden als volgt behandeld:
o Bewijs van hooggradige dysplasie nu of in het verleden.
o Bewijs van dysplasie in glad mucosa nu of in het verleden. Hieronder
valt ook histopathologie waarin melding wordt gemaakt van niet met zekerheid
vastgestelde dysplasie, laaggradige dysplasie, en hooggradige dysplasie.
o Bewijs van niet-adenoomachtige laesies of poliepen verband houdend
met dysplasie, met of zonder bewijs van dysplasie, nu of in het verleden.
o Actuele sporadische adenomen met dysplasie of actuele adenoomachtige
laesies of poliepen verband houdend met dysplasie die niet verwijderd zijn.
Zodra deze volledig zijn verwijderd, komen proefpersonen in aanmerking voor het
onderzoek.

206 Ontlasting positief voor de toxine Clostridium difficile bij screening en
andere enterische pathogenen inclusief maar niet beperkt tot ova, parasieten,
Campylobacter, salmonella, shigella, E coli 0157:H7, en Yersinia
enterocolitica.

207 Geschiedenis of bewijs van suïcidale ideatie (graad van ernst 4 of 5) of
suïcidaal gedrag gebaseerd op een beoordeling met de Columbia Suicide Severity
Rating Scale (C-SSRS) tijdens de screening

208 Actieve infectie waarvoor infectieremmers zijn geïndiceerd in de 2 weken
voorafgaand aan het screeningsbezoek OF aanwezigheid van ernstige infectie,
gedefinieerd als infecties die ziekenhuisopname of intraveneuze (IV)
infectieremmers behoeven, in de 8 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek.

209 Actieve tuberculose of latente tuberculose zonder gedocumenteerde
voorgeschiedenis of toereikende behandeling volgens de standaardzorg.

210 Positieve test voor tbc gedurende de screening gedefinieerd als: ofwel een
positieve ofwel onbepaalde QuantiFERON-TB- of T-spot-test OF positief gezuiverd
eiwitderivaat.
• Proefpersonen met een positieve PPD en vaccinatie tegen Bacillus
Calmette-Guérin in de voorgeschiedenis mogen worden geïncludeerd met een
negatieve QuantiFERON®-TB- of T-Spot-test en een negatieve röntgenopname van de
borstkas.
• Een onbepaalde QuantiFERON®-TB- of T-spot-test kan eenmaal worden herhaald,
naar het oordeel van de onderzoeker. Proefpersonen mogen worden geïncludeerd
als de tweede uitslag negatief is. Voor proefpersonen met een tweede onbepaalde
of een positieve testuitslag geldt het onderstaande.

• Proefpersonen met een positieve PPD-test of een positieve of een onbepaalde
QuantiFERON®-TB- of T-Spot-test mogen worden geïncludeerd als ze bij screening
voldoen aan ALLE criteria hieronder:
o Geen symptomen volgens het tuberculosewerkblad dat door Amgen wordt
verstrekt
o gedocumenteerde geschiedenis van toereikende tbc-behandeling of
profylactische behandeling voor latente tbc
o Geen bekende blootstelling aan een geval van actieve tuberculose na
de meest recente behandeling/profylaxe
o Röntgenfoto van de borst zonder nieuwe radiografische bevindingen die
duiden op actieve tbc

211 Maligniteiten in de voorgeschiedenis

212 Aanwezigheid van 1 of meer significante gelijktijdige medische aandoeningen
naar het oordeel van de onderzoeker

213 Positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg); of positief voor
hepatitis B-kerneiwit of hepatitis B-oppervlakteantistof in aanwezigheid van
detecteerbaar viraal DNA in perifeer bloed, getest aan de hand van
polymerasekettingreactie. Proefpersonen die positief testen op HBcAb en/of
HBsAb zonder eerdere vaccinatie in de voorgeschiedenis en zonder detecteerbaar
serum hepatitis B DNA via PCR mogen in het onderzoek worden geïncludeerd, mits
deze proefpersonen zich elke 2 maanden laten controleren op serum hepatitis B
viraal DNA via PCR gedurende de behandelingsperiode en tot 6 weken na het einde
van de behandeling voor het onderzoek. Patiënten met vaccinatie tegen hepatitis
B in de voorgeschiedenis zonder geschiedenis van hepatitis B-infectie mogen
worden geïncludeerd.

214 Positief voor hepatitis C-antistof in aanwezigheid van detecteerbaar viraal
RNA in perifeer bloed, getest aan de hand van PCR. Proefpersonen die positief
testen op HCAb zonder detecteerbaar viraal RNA via PCR mogen worden
geïncludeerd.

215 Bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of
positieve hivtest bij screening.

216 Erfelijk immunodeficiëntiesyndroom.

217 Gebruik van systemische corticosteroïden voor een andere indicatie dan CU.

218 Een transplantatie van beenmerg- of een solide orgaan hebben gehad.

219 Extra-abdominale chirurgie hebben gehad zonder volledig herstel voorafgaand
aan screening.