Een fase 1/2-dosisescalatie- en dosisuitbreidingsonderzoek van ZN-c3 in combinatie met gemcitabine bij volwassen en pediatrische proefpersonen met recidief of refractair osteosarcoom.

Een persoon moet aan alle onderstaande criteria voldoen om mee te doen aan dit
onderzoek:
1. Het geven van schriftelijk geïnformeerde toestemming door de proefpersonen
en/of hun ouders of wettelijk gemachtigde vertegenwoordigers; de
toestemming wordt zo nodig verkregen volgens de richtlijnen van de
instelling.
2. Leeftijd >= 12 jaar op het moment van de geïnformeerde toestemming.
3. Lichaamsgewicht >= 40 kg
4. Histologisch gedocumenteerd recidief of metastatisch osteosarcoom, zoals
bevestigd op de lokale onderzoekslocatie.
a) Standaardtherapie is niet aangeslagen en er is geen curatieve
behandeling beschikbaar, of de beschikbare standaardbehandelingen werden door
de
proefpersoon niet verdragen (zie paragraaf 10.6 voor landspecifieke
criteria).
b.) De onderzoeker moet bevestigen dat gemcitabine een geschikte
behandelingsaanpak is.
c.) Proefpersonen mogen een willekeurig aantal eerdere therapieën hebben
gehad en eerdere behandeling met gemcitabine is toegestaan.
5. Er moet sprake zijn van meetbare ziekte volgens de RECIST-criteria v1.1.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-prestatiestatus (PS) <= 2 voor
proefpersonen >= 16 jaar of Lansky-PS >= 50 voor proefpersonen < 16jaar.
7. Adequate hematologische en orgaanfunctie, gedefinieerd aan de hand van de
volgende criteria:
a. absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1000/mm3;
b. aantal bloedplaatsjes >= 100.000/mm3;
c. hemoglobine >= 8 g/dl;
d. creatinineklaring >= 60 ml/min;
e. totaal serumbilirubine (som van geconjugeerd en niet-geconjugeerd) <=
1,5 × ULN of <= 3 × ULN als er sprake is van het syndroom van Gilbert;
f. ASAT en ALAT <= 3 × ULN of <= 5 × ULN voor proefpersonen met
levermetastasen.
8. In staat en bereid om orale medicatie te gebruiken.
9. Bereid om gearchiveerd weefsel vrij te geven (minder dan 2 jaar oud en met
afdoende cellulariteit van de tumor, zoals beschreven in het
Laboratoriumhandboek; andere gevallen kunnen worden overwogen na
bespreking met de sponsor) voor onderzoeksdoeleinden en/of om een biopsie van
tumorweefsel te ondergaan voorafgaand aan de toediening op dag 1 van
cyclus 1, indien >= 18 jaar. Tumorweefselbiopten moeten worden verkregen indien
de procedure naar het oordeel van de onderzoeker vrij is van
onaanvaardbare risico's. Als de onderzoeker van mening is dat een biopsie van
tumorweefsel
niet vrij is van onaanvaardbare risico's en er geen gearchiveerd weefsel
beschikbaar is, kunnen patiënten die in aanmerking komen na overleg met de
sponsor van geval tot geval tot het onderzoek worden toegelaten.
10. Vrouwelijke proefpersonen die kinderen kunnen krijgen moeten een negatieve
uitslag hebben op een bèta humaan choriongonadotrofine (β-hCG)-test op
serum.
11. Vrouwelijke proefpersonen die kinderen kunnen krijgen en mannelijke
proefpersonen moeten instemmen met het gebruik van een zeer effectieve
anticonceptiemethode vanaf de start van de screeningsperiode en tot 6
maanden na de laatste dosis ZN-c3 en/of gemcitabine (zie paragraaf 10.2).
12. Bereidheid en vermogen om geplande bezoeken af te leggen, aan het
behandelingsplan te voldoen en laboratoriumonderzoeken en andere
onderzoeksprocedures te ondergaan.

Personen die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van
dit onderzoek:

1. Elk van de volgende behandelingsinterventies binnen het aangegeven
tijdsbestek voorafgaand aan cyclus 1, dag 1:
a. ingrijpende operatie < 28 dagen (de chirurgische incisie moet
volledig genezen zijn voordat het onderzoeksmiddel wordt toegediend);
b. elke vorm van chemotherapie < 21 dagen of 5 halfwaardetijden (de
kortste periode is van toepassing);
c. voorafgaande radiotherapie < 14 dagen;
d. elke behandeling met een onderzoeksmiddel < 28 dagen of 5
halfwaardetijden (de kortste periode is van toepassing);
e. niet in staat zijn tot staken van een behandeling met geneesmiddelen
op recept of vrij verkrijgbare geneesmiddelen, of de consumptie van
voedingsmiddelen en kruidensupplementen die sterke en matige
CYP3A-remmers en -inductoren zijn of P-gp-remmers, ten minste 14 dagen
vóór dag 1 van cyclus 1.
2. Onopgeloste toxiciteit van graad >1 toegeschreven aan eerdere behandelingen
(met uitzondering van graad <= 2 neuropathie, alopecia of
huidpigmentatie).
3. Voorafgaande behandeling met een WEE1-remmer.
4. Bekende overgevoeligheid voor gemcitabine of zijn hulpstoffen.
5. Bekende overgevoeligheid voor enig geneesmiddel dat vergelijkbaar is met
ZN-c3, in dezelfde klasse
6. Een ernstige ziekte of aandoening(en) met inbegrip van, maar niet beperkt
tot:
a. Hersenmetastasen die onmiddellijke behandeling vereisen of die
klinisch of radiologisch instabiel zijn (d.w.z. < 1 maand stabiel). Indien
steroïden worden toegediend, moeten de proefpersonen een stabiele
dosis of een afnemende dosis corticosteroïden krijgen gedurende ten
minste 1 week vóór de inschrijving.
b Leptomeningeale aandoening die onmiddellijke behandeling vereist of
naar verwachting zal vereisen.
c. Myocardiale stoornis door welke oorzaak dan ook (bijv.
cardiomyopathie, ischemische hartziekte, significante disfunctie van de
hartkleppen,
hypertensieve hartziekte en congestief hartfalen) met hartfalen
volgens de New York Heart Association-criteria tot gevolg (klasse III of IV).
d. Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische
aandoening of afwijking in de laboratoriumwaarden die het risico van
deelname aan het onderzoek of van toediening van onderzoeksmiddelen
kan verhogen, of de interpretatie van onderzoeksresultaten kan
verstoren, en die de proefpersoon naar het oordeel van de
onderzoeker ongeschikt zou maken voor deelname aan dit onderzoek.
e. Significante gastro-intestinale afwijkingen, behoefte aan
sondevoeding, actieve maagzweer, chronische diarree of braken die naar het
oordeel van de onderzoeker als klinisch significant worden
beschouwd, of eerdere chirurgische ingrepen die de absorptie beïnvloeden.
f. Actieve of ongecontroleerde infectie. Proefpersonen met een infectie
die onder behandeling zijn (antibiotica-, antischimmel- of antivirale
behandeling) moeten deze behandeling hebben voltooid en de infectie
moet door de onderzoeker als onder controle/verdwenen worden
beschouwd voordat zij worden ingeschreven.
7. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven of vrouwen die kinderen
kunnen krijgen en die een positieve serumzwangerschapstest
hebben binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1.
8. Proefpersonen met actieve (ongecontroleerde, metastatische) tweede
maligniteiten of die therapie nodig hebben.
9. Personen die naar het oordeel van de onderzoeker niet geschikt zijn als
proefpersonen in een onderzoek.
10. 12-afleidingen-ECG met een gecorrigeerd QT-interval volgens de formule van
Fridericia (QTcF) van > 470 ms, behalve voor proefpersonen met
atrioventriculaire pacemakers of andere aandoeningen (bijv.
rechterbundeltakblok) die de QT-meting ongeldig maken.
11. Voorgeschiedenis of huidig bewijs van congenitale of familiegeschiedenis
van het lange-QT-intervalsyndroom of torsades de pointes (TdP).