Een fase 2-onderzoek naar cemiplimab, een monoklonaal antilichaam tegen PD-1, en het ISA101b-vaccin bij patiënten met recidiverende/gemetastaseerde baarmoederhalskanker door HPV16 bij wie ziekteprogressie is opgetreden na eerstelijnschemotherapie

Achtergrond van baarmoederhalskanker
De wereldwijde incidentie van baarmoederhalskanker bedraagt ongeveer 527.000
gevallen per jaar, en zijn er ongeveer 265.000 sterfgevallen. (Torre, 2015). De
hoogste incidentiecijfers komen voor in het Caribisch gebied, Afrika,
Oost-Europa en Zuid-Amerika. (Forman, 2012). In de Verenigde Staten (VS) zijn
er jaarlijks ongeveer 13.170 gevallen met 4.250 sterfgevallen (Siegel, 2019).
De oorzaak kan meestal herleid worden op infectie met het humaan papillomavirus
(HPV). Hoewel de wereldwijde incidentie van baarmoederhalskanker door
vaccinatie tegen HPV-stammen met een hoog risico de komende 15 jaar naar
verwachting zal afnemen, is de last als gevolg van deze ziekte nog steeds
groot. (Bray, 2012).
De etiologische fractie van HPV-geassocieerde maligniteit aan de hand van
HPV-detectie varieert internationaal per regio en anatomische plaats, maar over
het algemeen wordt gesuggereerd dat 70% van de gevallen van
baarmoederhalskanker veroorzaakt wordt door HPV16/18, waarbij HPV16 het
primaire oncogene virus is bij andere anogenitale en orofaryngeale carcinomen.
Bij onderzoek van 777 weefselmonsters van baarmoederhalskanker werd het
genotype HPV16 bij 50,1% aangetroffen en het genotype HPV18 bij 16,1%. Dit is
goed voor een totaal 66,2% van de HPV-geassocieerde gevallen van
baarmoederhalskanker. Door de wijdverspreide inzet van HPV16/18-vaccins is het
aantal ernstige cervicale laesies aantoonbaar afgenomen en verwacht wordt dat
het de last van HPV-geassocieerde vormen van kanker aanzienlijk zal verlagen
(Saraiya, 2015).
Bij patiënten met lokaal gevorderde ziekte ligt de focus voor curatieve
behandeling nog steeds op bestraling en gelijktijdige toediening van
cisplatine. Maar bij ongeveer een derde van de patiënten met
baarmoederhalskanker in de VS treedt recidiverende of gemetastaseerde ziekte
op. Volgens het GOG240-onderzoek bestaat de standaard eerstelijns behandeling
voor vrouwen met recidiverende of gemetastaseerde ziekte uit de
combinatietherapie van platina en taxanen, aangevuld met bevacizumab, indien
dit klinisch noodzakelijk wordt geacht. Mediane overleving met dit drieledige
schema is 17 maanden. (Tewari, 2014).
In geval van progressie na eerstelijns chemotherapie op basis van platina en
taxanen voor recidiverende of gemetastaseerde ziekte heeft conventionele
cytotoxische chemotherapie slechts een beperkt effect. In niet-gerandomiseerde
fase 2-onderzoeken zijn overlevingen aangetoond van 7,4 tot 8,1 maanden (N = 29
en N = 43 patiënten, respectievelijk) met pemetrexed-, gemcitabine-,
topotecan-, vinorelbine- of irinotecanmonotherapie. (Lorusso, 2010), (Miller,
2008), (Schilder, 2005), (Bookman, 2000), (Muggia, 2004), (Muggia, 2005),
(Look, 1998), (Takeuchi, 1991).
Immuuntherapie voor gevorderde baarmoederhalskanker is een onderzoeksgebied in
opkomst. Bijna alle gevallen van baarmoederhalskanker worden in verband
gebracht met HPV-stammen met een hoog risico (Cancer Genome Atlas Research,
2017) en de aanwezigheid van virusantigenen kan anti-tumorimmuunrespons staven.
Een voorbeeld van virusgeassocieerde tumoren waarbij immuuntherapie aantoonbaar
werkzaam is gebleken, is het Merkelcelcarcinoom. (Gillison, 2016), (Nghiem,
2016). Cervicaal plaveiselcelcarcinoom weet immuunrespons mogelijk te omzeilen
door PD-L1-expressie (programmed death-ligand-1), de ligand voor de
imuuncheckpointreceptor PD-1 (programmed death-1) op T-cellen (Heeren, 2016).
Een niet-gerandomiseerd fase 2-onderzoek naar het anti-PD1-antilichaam
pembrolizumab wees op een duurzaam responspercentage voor patiënten met
PD-L1-positieve gemetastaseerde of recidiverende baarmoederhalskanker die
behandeld waren met pembrolizumab-monotherapie. Het responspercentage voor deze
patiënten bedroeg 14,6% (12/82 patiënten) met een gemiddelde follow-up van 10,2
maanden (0,6 tot 22,7 maanden) (Chung, 2019). Deze gegevens leidden tot een
versnelde goedkeuring door de Amerikaanse FDA voor patiënten met
PD-L1-positieve tumoren in de Verenigde Staten. Een niet-gerandomiseerd fase
1/2-onderzoek wees op een duurzaam responspercentage voor patiënten met
gemetastaseerde of recidiverende baarmoederhalskanker die behandeld waren met
nivolumab-monotherapie. Het responspercentage voor deze patiënten bedroeg 26,3%
(5/19 patiënten) met een gemiddelde follow-up van 19,2 maanden (1,4 tot 31,4
maanden) (Naumann, 2019). Een lopend fase 1/2-onderzoek met meerdere cohorten
toonde vroege tekenen voor duurzame respons bij zowel eerste- als tweedelijns
gemetastaseerde baarmoederhalskanker met een combinatietherapie van nivolumab
en ipilimumab, een op het CTLA-4-immuuncheckpoint gericht antilichaam. Respons
varieerde van 23,1% (6/26 patiënten) tot 45,8% (11/24 patiënten) in
verschillende doseringen. De gemiddelde follow-up varieerde van 10,7 tot 13,9
maanden (Naumann, 2019). Voor het anti-PD1 monoklonale antilichaam cemiplimab
(ook wel bekend als REGN2810) is eveneens voorlopige werkzaamheid tegen
baarmoederhalskanker aangetoond, zoals beschreven in Rubriek 1.2.
Deze gegevens bevestigen nogmaals dat immuuntherapie een rol van betekenis
speelt bij recidiverende/gemetastaseerde baarmoederhalskanker. Ondanks het
bescheiden responspercentage van PD-1/PD-L1-blokkade vormt het door de
constante duurzaamheid van deze responsen toch een interessante basis voor
toekomstige combinatietherapieën.
Alles bij elkaar vormen deze gegevens een solide basis voor onderzoek met één
groep naar het anti PD1 antilichaam cemiplimab in combinatie met andere
middelen die de anti tumorimmuunrespons kunnen versterken, zoals ISA101b, bij
patiënten met een recidiverend/gemetastaseerd HV16+ cervixcarcinoom met SCC- en
AC-histologie bij wie na eerstelijns chemotherapie ziekteprogressie is
opgetreden (Rubriek 1.3).

Achtergrond van Cemiplimab
LIBTAYO® (cemiplimab) is goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met
gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van de huid of bij patiënten met lokaal
gevorderd plaveiselcelcarcinoom van de huid die niet in aanmerking komen voor
curatieve chirurgie of curatieve bestraling. Het is ook goedgekeurd voor de
behandeling van patiënten met lokaal gevorderd basaalcelcarcinoom en als een
eerstelijnsbehandelingsoptie bij gevorderde niet-kleincellige longkanker. In de
Verenigde Staten is het goedgekeurd met de toevoeging cemiplimab-rwlc.
Cemiplimab is een humaan immunoglobuline G (IgG4P) monoklonaal antilichaam met
een hoge affiniteit dat zich aan PD-1 bindt en interactie met PD-L1 (programmed
death-ligand 1) en PD-L2 (programmed death-ligand 2) blokkeert en zo de
PD-1-gemedieerde anti-tumorimmuunrespons remt. Cemiplimab wordt in meer dan 20
fase 1- tot en met 3- klinische onderzoeken voor verschillende soorten tumoren
onderzocht. Het veiligheidsprofiel van cemiplimab dat in deze klinische
onderzoeken wordt aangetoond, komt overeen met het verwachte veiligheidsprofiel
van een anti PD 1 antilichaam.
In het fase 1-onderzoek (R2810-ONC-1423) naar cemiplimab werden patiënten met
baarmoederhalskanker ingeschreven in een dosisescalatiefase en in 2
expansiecohorten. Cumulatief waren er 4/23 (17%) responsen. Responsen kwamen
allemaal voor bij patiënten met plaveiselcelcarcinoom. Responsduur varieerde
van 6,4 tot 14,7 maanden (NCT03257267).
Momenteel wordt cemiplimab onderzocht in R2810-ONC-1676, een open-label,
gerandomiseerd, multicentrisch fase 3-onderzoek waarin cemiplimab wordt
vergeleken met een therapie naar keuze van de onderzoeker (IC, investigator*s
choice) bij patiënten met recidiverende of gemetastaseerde baarmoederhalskanker
na een behandeling op basis van platina. De primaire doelstelling was een
vergelijking maken tussen de twee groepen van de totale overleving (OS). Het
onderzoek liet een klinisch en statistisch significant overlevingsvoordeel zien
bij patiënten met histologie van plaveiselcelcarcinoom (SCC) en
adenosquameuze/adenocarcinoom (AC) histologie. In totaal werden 608 patiënten,
onder wie 477 patiënten met SCC-histologie en 131 patiënten met AC-histologie,
in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar het krijgen van ofwel
monotherapie met cemiplimab, ofwel IC-chemotherapie. Patiënten in de
cemiplimab-arm hadden een mediane overleving van 12,0 maanden (95% BI 10,3
maanden tot 13,5 maanden). Patiënten in de chemotherapie-arm hadden een mediane
overleving van 8,5 maanden (95% BI 7,5 maanden tot 9,6 maanden). Naast een
overlevingsvoordeel hadden patiënten een klinisch en statistisch significante
verbetering in progressievrije overleving (PFS) en objectief responspercentage
(ORR) (Tewari, 2021). Patiënten in de cemiplimab-arm hadden een ORR van 16,4%
(95% BI 12,5% tot 21,1%). Patiënten in de chemotherapie-arm hadden een ORR van
6,3% (95% BI 3,8% tot 9,6%) (persbericht: Phase 3 Trial of Libtayo®
(cemiplimab) Monotherapy in Advanced Cervical Cancer Stopped Early for Positive
Result on Overall Survival, 2021).
Nadere informatie, waaronder preklinische en klinische veiligheidsgegevens, is
beschikbaar in de onderzoekersbrochure.

Achtergrond van ISA101b
ISA101/ISA101b is een therapeutisch vaccin gericht op eiwitten van type 16
E6/E7 HPV. De lange HPV16-peptiden in ISA101b fungeren als therapeutisch vaccin
dat zowel de werking van CD4+ T-helpercellen als de werking van CD8+
cytotoxische T cellen tegen bekende oncogene sequenties van het HPV16-virus
stimuleert. Deze lange peptiden met meerdere cytotoxische T-lymfocyten (CTL) en
T-helper-epitopen worden voornamelijk verwerkt door gespecialiseerde
antigeenpresenterende cellen (APC's), de dendritische cellen (Bijker, 2007),
(Bijker, 2008), (Rosalia, 2013). Hierdoor worden exacte aminozuursequenties
(epitopen) door moleculen met klasse I en II humaan leukocytenantigeen (HLA) op
dendritische cellen gepresenteerd.
ISA101b bestaat uit 9 overlappende lange E6-peptiden (vijf 32-mer en 25-mer
E6-peptiden) en drie 35-mer E7-peptiden. Deze peptiden overlappen met 10 tot 18
residuen en dekken de volledige HPV16 E6-sequentie. De sequentie van het
E7-oncoproteïne wordt bijna volledig weergegeven door de peptidesequenties
(alleen aminozuren 57 tot en met 63 vallen hier niet onder), doordat er 1
slecht maakbaar peptide (G-3980-R) ontbreekt.
De peptidesequenties worden synthetisch geproduceerd en afzonderlijk
vrijgegeven. De werkzame stoffen worden in bulk opgeslagen volgens de geldende
goede manier van produceren (GMP).
Er is voor verder onderzoek een dosis van 100 µg/peptide geselecteerd op basis
van zowel de sterkte van de geïnduceerde HPV16-immuunrespons en de
veiligheidsgegevens uit klinische onderzoeken.

De primaire doelstelling van het onderzoek is een schatting te maken van het
klinisch voordeel van cemiplimab + ISA101b in geval van progressie na
eerstelijns chemotherapie, beoordeeld aan de hand van het objectieve
responspercentage (ORR, objective response rate).

De secundaire doelstellingen van het onderzoek zijn:
• Het veiligheidsprofiel bepalen van cemiplimab + ISA101b
• De voorlopige werkzaamheid beoordelen van cemiplimab + ISA101b gemeten aan de
hand van responsduur (DOR, duration of respons), progressievrije overleving
(PFS, progression free survival) en totale overleving (OS, overall survival)

Dit is een wereldwijd fase 2-onderzoek met één groep naar de behandeling met
cemiplimab + ISA101b bij patiënten met HPV16 positief cervixcarcinoom met
ziekteprogressie na eerstelijns chemotherapie in geval van recidief of
metastase. Behandeling en duur van het onderzoek bestaan uit om de 3 weken
(Q3W) cemiplimab (met 3 doses ISA101b op dag 1, 29 en 50) tot aan progressie of
welke andere reden dan ook om vroegtijdig te stoppen. Het primaire eindpunt is
ORR.

Patiënten worden binnen 28 dagen voor de eerste behandeling gescreend op
geschiktheid. Alle patiënten krijgen het volgende schema:
• ISA101b 100 µg/peptide via subcutane (SC) injectie op dag 1, 29 en 50 (in
totaal 3 doses).
• Cemiplimab 350 mg wordt Q3W via intraveneuze (IV) infusie gedurende 30
minuten toegediend op dag 8 en 29 van cyclus 1, op dag 1 en 22 van cyclus 2 tot
en met 4, en op dag 1, 22 en 43 van alle daaropvolgende cycli of tot aan
ziekteprogressie of stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel om welke reden
dan ook.

Opmerking: op dag 29 en 50 wordt eerst cemiplimab toegediend en ongeveer 1 uur
na voltooiing van de cemiplimabinfusie wordt ISA101b toegediend. Na elke
ISA101b-toediening moeten patiënten 4 uur worden geobserveerd.

Na de laatste dosis cemiplimab volgt een veiligheidsfollow-up van 90 dagen.
Patiënten die om andere redenen dan progressie stoppen met het
onderzoeksgeneesmiddel worden ongeveer om de 4 maanden gevolgd door middel van
scans (bijv. CT-scan en/of MRI) tot aan ziekteprogressie of totdat de patiënt
met een andere systemische behandeling tegen kanker begint, afhankelijk wat het
eerst komt. Na progressie vindt er ongeveer om de 4 maanden
overlevingsfollow-up plaats.

Onderzoeksgeneesmiddel: Cemiplimab Dosis/toedieningsweg/schema: Cemiplimab wordt Q3W met een dosering van 350 mg gedurende 30 minuten (±10 minuten) intraveneus toegediend. Onderzoeksgeneesmiddel: ISA101b Dosis/toedieningsweg/schema: ISA101b 100 μg/peptide wordt op dag 1, 29 en 50 (in totaal 3 doses) via 2 afzonderlijke subcutane injecties per dosis toegediend.

De combinatie ISA101b en cemiplimab in dit onderzoek zal naar verwachting een
positief effect hebben op de het risico-/voordelenprofiel voor de behandeling
van patiënten met HPV16 positieve baarmoederhalskanker. Anti-PD1-remmers die
als monotherapie worden gegeven, hebben een aantoonbare werking en een algemeen
aanvaard toxiciteitsprofiel bij patiënten met recidiverende/gemetastaseerde
baarmoederhalskanker. Van ISA101b is aangetoond dat het een krachtige en
blijvende T-celrespons induceert bij patiënten met HPV16-afgeleide
maligniteiten, waaronder baarmoederhalskanker en orofaryngeaal carcinoom. Bij
HPV16-positief orofaryngeaal carcinoom werden met de combinatie ISA101b en de
anti-PD1 nivolumab hogere responspercentages behaald dan bij historische
controle van een behandeling met uitsluitend nivolumab, ook al was dit bij een
klein aantal patiënten met uiteenlopende eerdere therapieën. Tot slot zijn er
bij de combinatie ISA101 en nivolumab bij patiënten met orofaryngeaal carcinoom
geen onverwachte toxiciteiten aangetoond (Massarelli, 2019).
Daarom is voor patiënten met HPV16 positieve baarmoederhalskanker bij wie
eerdere platinahoudende therapie niet is aangeslagen het gebruik van cemiplimab
in combinatie met ISA101b aanvaardbaar om de hypothese van een betere
werkzaamheid objectief te kunnen toetsen.