Een open-label, gerandomiseerde, klinische studie naar het gebruik van teicoplanine als infectieprofylaxe bij kinderen met acute myeloïde leukemie

Kinderen met acute myeloïde leukemie (AML) lopen, als gevolg van de intensieve
behandeling, een hoog risico op ernstige infecties. Viridans Groep
Streptokokken (VGS) zijn bacteriën die bij 1 op de 3 à 4 kinderen een
bloedvergiftiging, ook wel sepsis genoemd, veroorzaken gedurende de AML
behandeling. Een VGS-sepsis is geassocieerd met een hoog risico op ernstige
bijwerkingen en overlijden. Door een gebrek aan evidence-based richtlijnen en
angst voor het ontstaan van resistentie voor de gebruikte antibiotica wordt er
niet standaard antibiotica gebruikt om VGS-sepsis te voorkomen. Recent heeft
een retrospectieve studie aangetoond dat er geen VGS-sepsis meer optrad
gedurende de behandeling van kinderen met AML als het antibioticum teicoplanine
in de weken tussen de chemokuren in 3x/week toegediend werd. Echter, de
veiligheid en werkzaamheid van dit doseerschema is alleen formeel onderzocht in
volwassenen (zonder AML én in therapeutische setting) en de manier waarop het
lichaam omgaat met teicoplanine (farmacokinetiek) met dit doseerschema is niet
in kinderen onderzocht. De Pro-Teico studie wil dit in een groter onderzoek
onderzoeken. Teicoplanine is een antibioticum dat al jarenlang wordt gebruikt
om infecties te behandelen bij zowel kinderen als volwassenen. Het wordt goed
verdragen en kent weinig bijwerkingen.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-506546-23-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Safety run-in:
Primaire doel: De veiligheid beoordelen van i.v. teicoplanine profylaxe,
toegediend op 3 dagen per week met een doseringsinterval van twee tot drie
dagen bij kinderen met nieuw gediagnosticeerde AML. Een patiënt is evalueerbaar
voor het beoordelen van de veiligheid als er een dosisbeperkende toxiciteit
optreedt tijdens een profylactische cyclus met teicoplanine. Of, als er geen
dosisbeperkende toxiciteit is opgetreden, de patiënt ten minste 5 doseringen
teicoplanine heeft gekregen in 2 opeenvolgende weken of als de patiënt ten
minste tijdens 3 weken tijd in totaal, 6 van de 9 doseringen teicoplanine heeft
gekregen, of 8 van de 12 doseringen of 10 van de 15 doseringen.


Secundaire doel: Het karakteriseren van PK-parameters van teicoplanine bij
kinderen met nieuw gediagnosticeerde AML.


Randomized controlled trial:
Primaire doel: Evalueren of de toediening van i.v. teicoplanine profylaxe
tijdens de behandeling van kinderen met nieuw gediagnosticeerde AML het aantal,
met een bloedkweek bewezen, VGS-infecties kan verminderen.

De secundaire doelen staan beschreven in het protocol sectie 2.2

Een internationale, multicenter, open-label, gerandomiseerde klinische studie
welke voorafgegaan zal worden door een safety run-in (veiligheidsfase). Het
ontwerp van de safety run-in omvat het ''Rolling 6 design'' en is gebaseerd op
dosisbeperkende toxiciteit (zie protocol sectie 3.2).

De steekproefgrootte voor de gerandomiseerde fase van het onderzoek is 122
patiënten. Het aantal patiënten dat in de safety run-in wordt geïncludeerd is
afhankelijk van de dosisbeperkende toxiciteit, maar kan variëren van 6 tot 24
proefpersonen (zie protocol sectie 3.2).

Er wordt een interim analyse uitgevoerd na inclusie van 75% van de evalueerbare
patiënten (n=92). Zie protocol sectie 9.4.

Interventiegroep: het safety run-in cohort krijgt i.v. teicoplanine profylaxe 20 mg / kg / eenmaal daags drie keer per week via de centrale veneuze lijn (CVL), die alle AML-patiënten hebben. Het interval tussen twee toedieningen mag niet minder dan 48 uur en niet meer dan 72 uur zijn (bijv. maandag, woensdag en vrijdag of dinsdag, donderdag en zaterdag). De start van een cyclus met teicoplanine is gepland op dezelfde dag als de laatste gift van een chemokuur of binnen 72 uur erna en zal worden voortgezet tot een absoluut aantal neutrofielen van >=0,5 x10^9/L na de nadir en/of het begin van de volgende chemotherapiekuur. De patiënten in de gerandomiseerde fase die aan de interventiearm zijn toegewezen, zullen doorgaan met dit doseringsschema indien dit als veilig wordt beschouwd, of met een gede-escaleerde dosis van 15 mg/kg/eenmaal daags driemaal per week als er dosis beperkende toxiciteit heeft opgetreden. Controlegroep: de controlegroep krijgt de standaard zorg (SOC), dus geen teicoplanine profylaxe wat in overeenstemming is met de lokale richtlijnen. Zie protocol voor details.

Gevolgen van deelname aan het onderzoek zijn onder meer de toediening van
teicoplanine, het risico op bijwerkingen en voorvallen en de aanvullende
PK-bloedmonsters uit de CVL. Gezien de brede ervaring met het toedienen van
teicoplanine in de therapeutische setting bij zowel volwassenen als kinderen en
het algemeen milde toxiciteitsprofiel, wordt het risico van deelname aan dit
onderzoek als laag beschouwd. De PK-bloedafnames zijn minimaal invasief
aangezien dit via de CVL gebeurd. Elke patiënt met AML heeft een CVL.
Gezien de verschillen in farmacodynamiek en farmacokinetiek, infectierisico,
behandelprotocollen en overleving tussen volwassenen en kinderen met AML, kan
een vergelijkbaar onderzoek bij volwassenen niet worden geëxtrapoleerd naar
kinderen en dient dit bij kinderen onderzocht te worden.
Zie protocol sectie 12.