Prospectief, retrospectief, observationeel onderzoek in meerdere centra naar ziekteprogressie bij volwassenen met erfelijke vormen van spastische paraplegie

Progressieve zwakte en spasticiteit van de benen zijn kenmerken van talrijke
aandoeningen en condities, waaronder die van erfelijke neurologische
aandoeningen. Adrenomyeloneuropathie (AMN) is een voorbeeld van een erfelijke
vorm van spastische paraplegie.

Adrenoleukodystrofie (ALD) is een progressieve neurodegeneratieve aandoening
veroorzaakt door een mutatie in het ABCD1-gen gelokaliseerd in het X-chromosoom
(Xq28). Het ABCD1-gen codeert een peroxisomale adenosinetrifosfaat (ATP)
bindende cassettetransporter die verantwoordelijk is voor het transport van
vetzuren met zeer lange ketens (VLCFA) van het cytosol naar het peroxisoom voor
afbraak. Een mutatie in ABCD1 leidt tot vermindering van de afbraak van de
VLCFA door peroxisomale β-oxidatie en verzadigde VLCFA, met name C26:0,
accumulatie in weefsels en lichaamsvloeistoffen (d.w.z. hersenen, zenuwstelsel,
bijnieren). Een van de belangrijkste klinische symptomen tijdens het ouder
worden van ALD-patiënten is een langzaam progressieve axonopathie die
sensorisch stijgende en motorisch dalende ruggenmergbanen aantast met 100%
penetrantie bij mannen, een ALD-fenotype dat bekend staat als AMN. Er zijn geen
behandelingsopties beschikbaar, waardoor AMN-patiënten een progressieve
aandoening hebben die leidt tot levenslange lichamelijke invaliditeit. De
progressieve afstervende axonopathie vertegenwoordigt het belangrijkste
klinische kenmerk van AMN, met een aanvang meestal tussen de 20 en 30 jaar bij
mannelijke deelnemers. De eerste symptomen zijn progressieve stijfheid en
zwakte van de benen, verstoord gevoel voor trilling en positie in de onderste
ledematen, vallen, sfincterstoornissen en impotentie, evenals schaars hoofdhaar
(alopecia). Ongeveer 66% van de mannelijke AMN-patiënten heeft
bijnierschorsinsufficiëntie (ziekte van Addison). Abnormale signalen in
magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) van witte stof in de centrale ovale,
piramidale kanalen in de hersenstam en interne capsules zijn vaak waargenomen
bij AMN, maar er is geen gadolinium aankleuring aanwezig, wat wijst op een
intacte bloed-hersenbarrière en de afwezigheid van een acuut ontstekingsproces.

Het verloop van AMN-gerelateerde handicaps in de loop van de tijd wordt slecht
of onvolledig begrepen vanwege een beperkt aantal patiënten en het ontbreken
van behandelingen. Dit onderzoek zal helpen om een beter inzicht te krijgen in
de progressie van de ziekte met AMN en efficiënte ontwikkeling van nieuwe
medicijnen mogelijk te maken.

Onderzoeksdoelstellingen:
• Het karakteriseren van ziekteprogressie (klinisch en revalidatie) bij
volwassenen met een diagnose van AMN
• Het karakteriseren van de verandering in parameters voor kwaliteit van leven
(QoL)
• Het karakteriseren van de verandering in elektrofysiologische (EP) parameters
• Het schatten van de variabiliteit van uitkomstmaten
• Het ondersteunen van de definitie van een minimaal klinisch belangrijk
verschil (MCID) voor de AMN-populatie
• Het beoordelen van de medisch-economische impact van AMN

Dit is een observationeel onderzoek om het natuurlijk beloop van AMN te bepalen
bij volwassen mannelijke deelnemers (leeftijd >= 18 jaar) met een bevestigde
diagnose van ALD. Alle deelnemers zullen klinisch bewijs hebben van
betrokkenheid van het ruggenmerg met een minimale score op de uitgebreide
schaal voor invaliditeitsstatus (EDSS) van één, en kunnen bij het
baselinebezoek ongeveer 20 meter lopen met <=2 loophulpmiddelen (EDSS = 6,5).
Deelnemers met bewijs van actieve of een voorgeschiedenis van cerebrale
ontstekingsziekte (met gadolinium aankleurende laesie) worden uitgesloten.
Deelnemers met pathologische hersenlaesie(s) (bijv. ischemisch, neoplastisch,
demyeliniserend, enz.) anders dan de typische AMN-laesie worden ook
uitgesloten. Typische AMN-hersenlaesie wordt gedefinieerd als niet-aankleurende
gadolinium-laesie die corticospinale kanalen aantast.
Er worden minimaal 80 deelnemers ingeschreven in het onderzoek. Naast de
prospectieve gegevensverzameling gedurende 24 maanden, zullen relevante
retrospectieve informatie over klinische manifestaties, beoordelingen van gang,
evenwicht en kracht, laboratoriumwaarden en beeldvorming worden geëxtraheerd
uit de historische medische dossiers van de deelnemers en gedocumenteerd in het
elektronisch casereportformulier (eCRF).
Deelnemers worden gevraagd om de CentrePoint Insight-horloge te dragen die
algemene activiteits- en slaapgegevens verzamelt. Deelnemers ondergaan
beoordelingen in de kliniek bij de baseline, bij het bezoek in maand 12, maand
24, maand 36, maand 48, en maand 60, en leggen om de 3 maanden een telemedisch
bezoek af (maand 3, 6, 9, 15, 18 en 21), en om de 6 maanden (maand 30, 42, en
54). De beoordelingen die bij elk bezoek worden uitgevoerd, zijn zoals vooraf
gedefinieerd door het schema van beoordelingen en omvatten klinische,
lichamelijke en neurologische onderzoeken, beoordelingen van gang, evenwicht en
kracht, evenals vragenlijsten over door de patiënt gemelde kwaliteit van leven.
De totale duur van het onderzoek voor een deelnemer vanaf inschrijving tot het
laatste bezoek in dit onderzoek is naar verwachting ongeveer 60 maanden (±8
weken). De patienten zullen tijdens de visite in de kliniek op maand 24
gevraagd worden om mee to doen met de vervolgstudie.

Deelonderzoek
Naast het hoofdonderzoek komt er een optioneel deelonderzoek voor
elektrofysiologie. Het onderzoekscentrum en de deelnemer moeten zich hiervoor
aanmelden voordat er gegevens worden verzameld. Deelname aan het deelonderzoek
voor elektrofysiologie heeft geen invloed op inschrijving in het hoofdonderzoek.
Hiervoor wordt een EP-beoordeling uitgevoerd om de functie van perifere zenuw,
ganglia van de dorsale wortel en ruggenmergwortels te beoordelen. De
EP-beoordeling moet worden uitgevoerd bij het baselinebezoek, in maand 12, 24,
36, 48 en 60).

Deelnemende patiënten zullen tijdens hun jaarlijkse routine bezoek extra
onderzoeken ondergaan. Bij de eerste (baseline) visite worden ook vragenlijsten
ingevuld. bij het jaarlijkse bezoek 1, 2, 3, 4, en 5 jaar na baseline kunnen de
vragenlijsten vooraf thuis elektronisch ingevuld worden.

Tussen de jaarlijkse bezoeken zal er elk kwartaal een video-bel afspraak gedaan
worden (telemedicine visit) en vanaf 2 jaar elk half jaar, waarbij de patient
een aantal bewegingsonderzoeken ondergaat.

Tijdens het bezoek aan de kliniek zullen de volgende acties plaatsvinden:
Lichamelijk onderzoek, verzameling demografische gegevens, bespreking medische
geschiedenis, controle van de geschiktheidscriteria, discussie over mogelijke
bijwerking, verzamelen van gebruikte medicatie. Tijdens het bezoek zal de
proefpersoon vragenlijsten invullen (alleen tijdens baseline) en zullen er
verschillende testen gedaan worden.
Er wordt een activity tracker en een beweging-sensor kit voor de assessments
tijdens de videobel afspraak (Opal Mobility Lab) en een mobile device om de
vragenlijsten in te vullen en om te gebruiken voor de videobel afspraken aan de
proefpersoon gegeven. Hier wordt uitgebreid uitleg over gegeven.

Een bezoek aan de kliniek duurt ongeveer 2 dagen. Indien nodig zal er voor een
overnachting in de buurt van de kliniek gezorgd worden.

De video-bel afspraken duren ongeveer 1 uur.

Het invullen van de vragenlijsten zal ongeveer 1 uur duren.