Primaire doelstellingen: • Het evalueren van de veiligheid en de verdraagbaarheid van oplopende doses KER 047 bij deelnemers met ijzerrefractaire ijzerdeficiëntieanemie (IRIDA)Secundaire doelstellingen:• Het evalueren van de farmacodynamische (PD)…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
- Rode-bloedcelaandoeningen
- Bloed- en lymfestelselaandoeningen, congenitaal
Synoniemen aandoening
Aandoening
iron-refractory iron deficiency anemia (IRIDA)
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Veiligheidseindpunten:
• Veiligheid en verdraagbaarheid zoals bepaald door de incidentie van tijdens
de behandeling optredende ongewenste voorvallen (TEAE's), dosisbeperkende
toxiciteiten (DLT's), aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen (AE's) en
stopzettingen vanwege bijwerkingen; en verandering ten opzichte van baseline in
klinische laboratoriumwaarden, vitale functies en elektrocardiogram (ECG)
Farmacodynamische eindpunten:
De volgende laboratoriumwaarden worden beoordeeld als verandering ten opzichte
van de baseline na 28 dagen behandeling in deel 1 en na 28 of 56 dagen
behandeling in deel 2:
• Hepcidineconcentratie in het plasma
• Serumijzer
• Ferritine
• Totale ijzerbindingscapaciteit (TIJBC)
• Transferrinesaturatie (TSAT)
• Reticulocyt-hemoglobinegehalte (RET-He/CHr)
• Oplosbare transferrinereceptor- (sTfR) en sTfR/log-ferritine-index
• TSAT/hepcidine; ferritine/hepcidine
Farmacokinetische eindpunten:
De volgende parameters voor KER-047 en eventuele metabolieten van belang worden
in deel 1 beoordeeld op dagen 8, 15, 22 en 29 in deel 2 op dagen 8, 15, 22 en
29 bij een behandeling van 28 dagen of op dag 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 en 57
bij een behandeling van 56 dagen:
• Gemiddelde dalconcentratie in het plasma (Ctrough)
• ophoping in het plasma (Rac)
Secundaire uitkomstmaten
Verkennende eindpunten:
• Deel van deelnemers met een respons, gedefinieerd als een
hemoglobinestijging >= 1,5 g/dl (0,9 mmol/l) ten opzichte van de baseline na 28
dagen behandeling in deel 1 en na 28 of 56 dagen behandeling in deel 2
• Deel van deelnemers met een respons, gedefinieerd als een
hemoglobinestijging >= 1,0 g/dl (0,6 mmol/l) ten opzichte van de baseline na 28
dagen behandeling in deel 1 en na 28 of 56 dagen behandeling in deel 2.
• Verandering ten opzichte van baseline in hemoglobine na 28 dagen behandeling
in deel 1 en 28 of 56 dagen behandeling in deel 2
• Verandering ten opzichte van de baseline in de rode-bloedcelindexen ('mean
corpuscular volume' ofwel gemiddeld volume per erytrocyt [MCV], 'mean
corposcular hemoglobin' ofwel gemiddelde hoeveelheid hemoglobine per erytrocyt
[MCH], 'mean corpuscular hemoglobin concentration' ofwel gemiddelde
hemoglobineconcentratie per erytrocyt [MCHC]) en het aantal reticulocyten na 28
dagen behandeling in deel 1 en na 28 of 56 dagen behandeling in deel 2.
• Verandering ten opzichte van de baseline in de gezondheidsgerelateerde
kwaliteit van leven, gemeten aan de hand van de vragenlijst SF-36, na 28 dagen
behandeling in deel 1 en na 28 of 56 dagen behandeling in deel 2.
Achtergrond van het onderzoek
IJzer is nodig om hemoglobine te synthetiseren voor het rijpen van rode
bloedcellen (RBC's). Het meeste ijzer is
gerecycled door hepatische en miltmacrofagen na fagocytose van ouder wordende
rode bloedcellen, terwijl een
een kleine hoeveelheid dagelijks wordt geabsorbeerd door duodenale enterocyten.
Hepcidin is het ijzerregulerende eiwit
hormoon geproduceerd door hepatocyten, dat het serumijzer negatief reguleert
door internalisatie en afbraak van het enige bekende eiwit dat ijzer exporteert
te induceren, ferroportine. Lever sinusoïdale endotheelcellen detecteren met
ijzer beladen transferrine- en ferritinespiegels in serum en reguleren
hepcidineproductie via de botmorfogenetische proteïne (BMP) -route, vooral BMP2
en BMP6. Verhoogde hepcidine resulteert in verminderde ijzerabsorptie door de
twaalfvingerige darm en verminderd
vrijkomen van ijzer uit de lever en ijzerrecycling-macrofagen
Anemieën kunnen worden geclassificeerd op basis van de aanwezigheid van hoge of
lage hepcidine. IJzertekort en
ijzerstapelende anemieën hebben een laag hepcidinegehalte. Daarentegen
IJzer-refractaire ijzer deficiëntie anemie (IRIDA), hepcidine-producerende
adenoom-geassocieerde anemie en anemie door ontsteking (ook bekend als anemie
bij chronische ziekte) worden gekenmerkt door hoge hepcidinespiegels.
Aandoeningen
met bloedarmoede en ijzerstapeling secundair aan chronische transfusies, zoals
β-thalassemie major worden ook in verband gebracht met verhoogde hepcidine.
IRIDA is een zeldzame, erfelijke vorm van bloedarmoede door ijzertekort die het
gevolg is van functieverlies mutaties in het TMPRSS6-gen, 2 dat codeert voor
matriptase-2 (MT-2), een transmembraan serineprotease dat hemojuveline
afsplitst van hepatocyten, wat resulteert in remming van hepcidine.
Verminderde activiteit van MT-2 resulteert in verhoogde
activinereceptor-achtige kinase 2 (ALK2) -signalering en hoge
hepcidineconcentraties.3 Patiënten met IRIDA worden meestal gediagnosticeerd in
de kinderjaren, presenteren zich met milde tot matige bloedarmoede. Aangezien
de meeste kinderen met IRIDA een normale groei en ontwikkeling vertonen, wordt
de bloedarmoede gewoonlijk ontdekt tijdens routineonderzoek. Tekenen en
symptomen geassocieerd met ijzertekort, zoals koilonychia of haaruitval, en
bloedarmoede, zoals vermoeidheid, zwakte en kortademigheid zijn zeldzaam.
Hematologisch onderzoek toont een
reticulocytopenische, hypochrome, microcytische anemie, met een onevenredig
lage gemiddelde
corpusculair volume (MCV) met betrekking tot de mate van anemie.
IJzerbiomarkers laten lage transferrineverzadiging en laag serumijzer zien dat
slechts gedeeltelijk reageert op oraal en parenteraal ijzer, vanwege slechte
absorptie en gebrekkig gebruik
Momenteel zijn er geen goedgekeurde therapieën voor de behandeling van IRIDA,
en degene die worden gebruikt, zijn niet zonder bijwerkingen. Hoge dosis oraal
ijzer is moeilijk te verdragen vanwege gastro-intestinale (GI) Effecten. Voor
intraveneus (IV) ijzer gelden beperkende en tijdrovende toedieningsvereisten
wat resulteert in onderbenutting. Bloedtransfusie kan als laatste redmiddel
worden gebruikt bij
ernstige symptomatische anemie, maar dient in het algemeen te worden vermeden
vanwege transfusierisico's.
Daarom is er een onvervulde behoefte aan effectievere, veiligere en
gemakkelijkere behandelingen IRIDA.
Studies uitgevoerd in een TMPRSS66 siRNA knockdown-muismodel van IRIDA
aangetoond
dat behandeling met KER-047 resulteerde in verminderde hepcidine, verhoogd
serumijzer en verbeterde
Bloedarmoede. Aldus heeft KER-047, via geremde hepcidine-expressie en verhoogde
ijzermobilisatie, het potentieel dat bij patiënten met anemie die verband
houden met hoge hepcidine, zoals IRIDA baat heeft.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstellingen:
• Het evalueren van de veiligheid en de verdraagbaarheid van oplopende doses
KER 047 bij deelnemers met ijzerrefractaire ijzerdeficiëntieanemie (IRIDA)
Secundaire doelstellingen:
• Het evalueren van de farmacodynamische (PD) effecten van KER 047 op het
ijzermetabolisme bij deelnemers met IRIDA
• Het evalueren van de KER 047-ophoping in het plasma tijdens de
behandelingsperiode
Verkennende doelstellingen:
• Het evalueren van het effect van KER 047 op anemie bij deelnemers met IRIDA
• Het evalueren van het effect van KER 047 op de gezondheidsgerelateerde
kwaliteit van leven, gemeten aan de hand van een korte vragenlijst met 36
vragen (SF 36)
Onderzoeksopzet
Opzet van het onderzoek:
Dit is een fase 2, tweedelige, open-label, intra-participant dosisescalatie- en
dosisuitbreidingsstudie om de effecten van KER-047 te evalueren bij deelnemers
met IRIDA. Deelnemers kunnen zich inschrijven in delen 1 en/of 2. Deel 1
(dosisescalatie) is gepland in 3 oplopende dosisniveaus. Een optioneel extra
dosis kan worden toegevoegd op aanbeveling van de Safety Review Committee
(SRC); zie Dosisescalatiebeschrijving, hieronder. Deel 2 (dosisuitbreiding) is
gepland als een uitbreidingsniveau met een geselecteerd dosisniveau op basis
van beoordeling van de gegevens uit deel 1.
Onderzoeksproduct en/of interventie
KER-047 is een poeder voor orale suspensie en wordt in water gesuspendeerd om een >>gebruikssuspensie voor orale dosering te produceren.
Inschatting van belasting en risico
De last en het risico bestaan voornamelijk uit extra tijdsbesteding in
vergelijking met de standaardbehandeling, het gebruik van KER-047 en de
risico's van medische evaluatie, inclusief venapuncties.
Potentiële risico's:
• Verhoogd fractuurrisico. Verhoogd risico op gewrichtsontsteking.
• Buikongemakken, gewichtsverlies, obstipatie, gastro-enteritis, misselijkheid
en braken, maagzweren
• Erosie van het hoornvlies, oogpijn
• Acuut nierletsel, proteïnurie, hematurie
• Macro- en microvasculitis
• Verhoging van leverenzymen
• Lymfopenie, neutropenie
Zie pagina 25 van het protocol, tabel 2, voor voorgestelde beperking en
bewaking van deze risico's
Publiek
1050 Waltham Street Suite 302
Lexington MA 02421
US
Wetenschappelijk
1050 Waltham Street Suite 302
Lexington MA 02421
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Man of vrouw van >= 18 jaar bij het ondertekenen van het formulier voor
geïnformeerde toestemming.
2. Bevestigde diagnose van IRIDA op basis van het volgende:
• Gedocumenteerde homozygote of samengestelde heterozygote
TMPRSS6-genvariant(en) van klasse 3 of hoger (variant van onbekende
significantie (VUS), waarschijnlijk pathogeen, pathogeen) volgens de
Association for Clinical Genomic Science (ACGS).
3. Serum-TSAT < 15% bij de keuring.
4. Voor deelnemers die oraal toegediende ijzersupplementen gebruiken, moet de
gebruikte dosis >= 4 weken voorafgaand aan dag 1 stabiel zijn, met een maximale
dosis van 60 mg oraal toegediend elementair ijzer per dag. Intraveneus (IV)
toegediend ijzer is niet toegestaan tijdens het onderzoek.
5. Vermogen om te begrijpen wat het doel en de risico's van het onderzoek zijn
en om het formulier voor geïnformeerde toestemming en de goedkeuring voor het
gebruik van beschermde gezondheidsinformatie in overeenstemming met de
nationale en lokale privacyregelgeving te ondertekenen en te dateren.
6. Vrouwen die kinderen kunnen krijgen en seksueel actieve mannen moeten
instemmen met het gebruik van de effectieve anticonceptiemethoden die in het
protocol worden beschreven.
7. De deelnemer is, volgens de onderzoeker, in staat en bereid om te voldoen
aan de protocoleisen (bijv. alle onderzoeksprocedures ondergaan, terugkeren
voor vervolgafspraken).
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Medische voorgeschiedenis
1. Body mass index >35 kg/m2
2. Actieve infectie waarvoor het gebruik van parenteraal toegediende
antibiotica in de 28 dagen voorafgaand aan dag 1 of oraal toegediende
antibiotica in de 14 dagen voorafgaand aan dag 1 noodzakelijk is. Infectie die
gepaard gaat met > 5 dagen koorts (> 38,5 *C) in de 28 dagen voorafgaand aan
dag 1.
3. Aanwezigheid van onbeheerste hartziekte of hartfalen van klasse 3 of 4
volgens de New York Heart Association.(NYHA)
4. Geschiedenis of aanwezigheid bij screening van een oncontroleerbare
chronische ziekte
5. Voorgeschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik, zoals gedefinieerd door de
onderzoeker, in de afgelopen 2 jaar.
6. Voorgeschiedenis van beroerte, arteriële embolie of aanhoudende diepveneuze
trombose in de 6 maanden voorafgaand aan dag 1.
7. Ingrijpende chirurgische ingreep in de 28 dagen voorafgaand aan dag 1.
Deelnemers die meer dan 28 dagen voorafgaand aan dag 1 een chirurgische ingreep
hebben ondergaan, moeten, volgens de onderzoeker, voldoende zijn hersteld voor
deelname aan het onderzoek.
8. Bekende besmetting met het humaan immunodeficiëntievirus, actieve
infectieuze hepatitis B-besmetting of actieve infectieuze hepatitis
C-besmetting.
9. Maligniteit die niet in remissie is en/of waarvoor systemische therapie,
waaronder radiotherapie, chemotherapie, hormoontherapie en chirurgische
ingreep, noodzakelijk is geweest in het jaar voorafgaand aan dag 1.
10. Voorgeschiedenis van transplantatie van een solide orgaan of hematologische
transplantatie.
11. Een breuk hebben gehad binnen 4 weken na D1.
12. Voorgeschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties op of
overgevoeligheid voor recombinante eiwitten of hulpstoffen in het experimentele
geneesmiddel.
Behandelingsgeschiedenis
13. Behandeling met IV toegediend ijzer in de 28 dagen voorafgaand aan de
insluiting in het onderzoek.
14. Huidige behandeling met protonpompremmers (PPI's). Deelnemers die PPI's
gebruiken en het gebruik minimaal 7 dagen voorafgaand aan dag 1 staken, mogen
worden ingesloten.
15. Huidig gebruik van volgens het protocol niet-toegestane geneesmiddelen.
16. Behandeling met een ander experimenteel geneesmiddel, een experimenteel
hulpmiddel of een goedgekeurde therapie voor experimenteel gebruik in de <= 28
dagen voorafgaand aan dag 1 of, als de halfwaardetijd van het eerder gebruikte
product bekend is, binnen 5 keer de halfwaardetijd voorafgaand aan dag 1 (de
langste periode geldt).
Laboratoriumuitsluitingen
17. Hemoglobinegehalte >= 13,8 g/dl (8,56 mmol/l) (mannen) of >= 12,1 g/dl (7,51
mmol/l) (vrouwen)
18. Serumferritine < 50 of > 500 µg/l
19. Absolute lymfocytentelling < 1,00 x 109/l
20. Absolute neutrofielentelling < 1,50 x 109/l
21. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid op basis van de vergelijking voor
creatinine van de Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration < 45
ml/min/1,73 m2
22. Alanine-transaminase of aspartaattransaminase > 2 x bovengrens van normaal
(ULN)
Diversen
23. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
24. Een andere aandoening die hierboven niet specifiek is vermeld en waardoor
de deelnemer, volgens de onderzoeker of de opdrachtgever, niet kan deelnemen
aan het onderzoek.
25. Deelnemers die medewerkers van de onderzoekslocatie zijn die direct
betrokken zijn bij de uitvoering van het onderzoek en hun naaste familieleden,
medewerkers van de locatie die anderszins onder toezicht staan **van de
onderzoeker, of deelnemers die Keros- of CRO-medewerkers zijn die direct
betrokken zijn bij de uitvoering van het onderzoek. Directe familie wordt
gedefinieerd als een echtgenoot, ouder, kind of broer of zus, zowel biologisch
als wettelijk geadopteerd.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| Ander register | 2021-000348-22 |
| EudraCT | EUCTR2021-000348-22-NL |
| CCMO | NL77168.091.21 |