Internationale coöperatieve Fase III studie van de HIT-HGG studiegroep voor de behandeling van hooggradig glioom, diffuus intrinsiek pontine glioom en gliomatosis cerebri bij kinderen en adolescenten < 18 jaar.

De prognose van kinderen en adolescenten met hooggradige gliomen (paedHGG),
diffuse intrinsieke pontinegliomen (DIPG) en gliomatosis cerebri is nog steeds
erg slecht ondanks talrijke eerdere pogingen om nieuwe behandelstrategieën te
ontwikkelen.

VPA toonde duidelijke preklinische werkzaamheid in menselijke glioomcellen in
vitro en in vivo door de gevoeligheid voor radiotherapie en
temozolomide-chemotherapie te verhogen. VPA verminderde ook het herstel van
door temozolomide geïnduceerde DNA-schade door remming van het
DNA-herstel-enzym O6-methylguaninemethyltransferase (MGMT). Recentelijk
suggereerden verschillende eerdere studies dat de toevoeging van VPA als
anti-epilepticum aan radiochemotherapie bij volwassen en pediatrische
GBM-patiënten resulteerde in een significant overlevingsvoordeel in
vergelijking met GBM-patiënten die helemaal niet werden behandeld met
anti-epileptica of een ander anti-epilepticum kregen voor hun aanvallen.

De huidige studie is bedoeld om te onderzoeken of de toevoeging van VPA aan
radiochemo- en onderhoudstherapie met temozolomide een overlevingsvoordeel
oplevert in vergelijking met radiochemo- en onderhoudstherapie met alleen
temozolomide. De therapeutische efficiëntie van VPA zal worden geëvalueerd door
vergelijking met een historische patiëntcontrole uit de vorige
HIT-HGG-2007-studie met alleen temozolomide radiochemo- en onderhoudstherapie.
Naast de therapeutische efficiëntie zoals aangegeven door event-free survival
(EFS) en overall survival (OS) zullen behandelingsgerelateerde toxiciteiten
worden geanalyseerd.

Hoofddoelstelling:
-bevestigen dat de Event-Free Survival (EFS) bij patiënten >= 3 en < 18 jaar met
WHO graad IV/CNS WHO graad 4 en WHO graad III/CNS WHO
graad 3 diffuse hooggradige gliomen alsmede diffuse hooggradige gliomen zonder
duidelijke graad, DIPG (zoals bevestigd door radiologie) en gliomatosis cerebri
(zoals bevestigd door radiologie) verschilt voor kinderen die werden behandeld
met radiochemotherapie met temozolomide EN aanvullende VPA in vergelijking met
kinderen in het historische HITHGG-2007-studie die alleen met
radiochemotherapie met temozolomide werden behandeld.

Secundaire doelstellingen:
Om in de kinderen die behandeld worden met VPA in de huidige studie (ook in
vergelijking met respectievelijk de historische
HIT-HGG-2007-onderzoekssteekproef en de beëindigde 'CQ'-steekproef) naar de
relatie te kijken tussen de OS en EFS en andere factoren (tumorlocatie,
tumorclassificatie, centraal beoordeelde histologie, mate van tumorresectie,
genetische syndromen, secundaire maligniteiten, leeftijd bij diagnose,
geslacht, terugval behandeling, epilepsie, biologische markers, genetische
veranderingen inclusief histonmutaties), aanvullende geneesmiddelen als
cannabinoïden, Onc201, checkpointremmers, BRAF/MEK-remmers, NTRK-remmers,
ALKremmers, ROS-remmers, MET-remmers, mTOR-remmers, PFGFRremmers, EGFR-remmers
en andere gerichte therapeutica).
- Analyseren van de relatie tussen toxische event rate en de drie groepen
'VPA', 'CQ' en 'standaard' (respectievelijk; huidige studie, beëindigde
'CQ'-patiënt, en de HIT-HGG-2007-studie historische controles)

Tertiaire doelstelling:
De HIT-HGG-2013-studie is bedoeld om de overleving van kinderen en adolescenten
met hooggradig glioom, diffuus intrinsiek pontine glioom en gliomatosis cerebri
verder te vergemakkelijken en te verbeteren. Een ander doel van de proef is
echter ook om de netwerkinfrastructuur van de HITHGG-studiegroep en
bijbehorende behandelcentra verder te verbeteren:
l. Oprichting van een onderzoeksnetwerk voor neuropsychologische en kwaliteit
van leven testen en evaluatie. De beoordeling maakt echter geen deel uit van de
huidige proef en heeft zijn eigen ethische goedkeuring nodig. Maar
gepseudonimiseerde gegevens zullen worden verstrekt voor analyse van de
kwaliteit van leven en neuropsychologische gegevens om een **onderzoeksnetwerk
"Quality of Life" op te zetten als patiënten geïnformeerde toestemming krijgen.
ii. Vaststelling van routinematige steriele vers ingevroren tumor-, bloed- en
CSF-bemonstering voor diagnostische, wetenschappelijke en therapeutische
doeleinden.

Dit is een multicenter prospectief klinisch onderzoek bij patiënten >= 3 jaar en
< 18 jaar met diffuus hooggradig glioom met centrale neuropathologische
beoordeling, waaronder paed HGG (WHO graad IV), anaplastisch astrocytoom (WHO
graad III) (AAIII), DIPG (als bevestigd door neuroradiologische beoordeling) en
gliomatosis cerebri (zoals bevestigd door neuroradiologische beoordeling),
vergeleken met historische controles van de HIT-HGG-2007-studie

Toevoeging van VPA aan radiochemo- en onderhoudstherapie met temozolomide

De last voor patiënten is laag. Extra bloed dat nodig is om de bloedspiegel van
VPA te bepalen, kan worden verkregen tijdens reguliere bloedonderzoeken, zodat
de patiënt geen extra bloedafname hoeft te ondergaan.
VPA heeft een goed gedocumenteerd aanvaardbaar toxiciteitsprofiel bij kinderen
als anti-epilepticum en is verkrijgbaar in formules die geschikt zijn voor
kinderen.

VPA verhoogt de gevoeligheid van glioomcellen voor temozolomide. Het toevoegen
van VPA aan de radiochemotherapie zou de OS en EFS van kinderen met paedHGG
(WHO graad IV), AAIII, DIPG en gliomatosis cerebri kunnen verbeteren.