MONOPOLY: voorspellen werkzaamheid van dupilumab bij volwassen patienten met chronische rhinosinusitis met neuspoliepen (CRSwNP)

Chronische rhinosinusitis (CRS) is een wereldwijd prevalente aandoening met
negatieve impact op kwaliteit van leven en met een significante
sociaal-economische afdruk inzake gezondheidszorg consumptie en
arbeidsproductiviteitsverlies. CRS wordt traditioneel dichotoom ingedeeld in de
volgende fenotypes: mét of zónder neuspoliepen (respectievelijke CRSwNP en
CRSsNP). In de afgelopen decades is er veel kennis vergaard over de
onderliggende, endotype gedreven immunopathofysiologie, binnen zowel basaal als
klinisch wetenschappelijk onderzoek, welke onder andere heeft geleid tot nieuwe
behandelmogelijkheden. In de Westerse wereld is CRSwNP voornamelijk een type-2
ontsteking gedreven aandoening, waarbij interleukine (IL) 4, 5, 9 en 13
betrokken zijn. Humane monoclonale antilichamen (hMABs) gericht tegen deze en
andere betrokken cytokinen zijn effectief gebleken bij andere, veelal
gerelateerde, aandoeningen, zoals astma, atopische dermatitis en eosinofiele
oesofagitis. Dupilumab is een dergelijke hMAB, gericht tegen IL*4Rα, een
gedeelde component van de IL-4 en -13 receptor. Door effectief de IL*4R signaal
cascade van IL*4 en *13 te blokkeren, remt het de type-2 ontsteking. Sinds 2019
is dupilumab goedgekeurd in Europa en de USA voor behandeling van CRSwNP met
type-2 ontsteking. Fase 2 en 3 onderzoeken hebben reeds de veiligheid en
effectiviteit aangetoond, waarbij blijkt dat 10% van de patiënten geen klinisch
baat heeft van deze dure therapie. Het is nog onbekend of dit percentage
overeenkomt met de dagelijkse kliniek. Er is nu een sterke behoefte aan
predictieve biomarkers voor de effectiviteit van dupilumab. Hiermee kunnen we
onnodige behandeling voorkomen en zo 'patiënt centred care' en zorgefficiëntie
optimaliseren. Ook zal dit leiden tot meer inzicht in de onderliggende
immunopathofysiologische mechanismes van CRSwNP met type-2 ontsteking.

Aanvulling voor amendement 1:
a) in onze dagelijkse praktijk blijken minder niet-responsieve patiënten dan
gecalculeerd o.b.v. de voorgaande clinical trials. Dit is waarschijnlijk t.g.v.
de striktere indicatiestelling o.b.v. het Type-2 inflammatie criterium, zoals
opgenomen in de door ons gebruikte geldende Europese richtlijn EPOS2020.
Hierdoor kunnen neuspoliep biopten worden afgenomen bij baseline, maar
nauwelijks na 6 maanden van behandeling, wat vergelijkende evaluatie verhinderd
van klinisch te onderscheiden groepen van (zeer) snelle en (zeer) langzame /
niet-responders. Een aanvullende cyto-brush op baseline en 6 maanden verhelpt
dit probleem. Het afnemen van de cytobrush levert hoogstens beperkt ongemak op
voor de patiënt.

b) van dupilumab is bekend at het (tijdelijk) stijging van de serum
eosinofielen geeft. Bij tussentijdse analyse blijkt dat patiënten met een
initiële serum eosinofilie van >= 1.0 x 109/L een verhoogd risico hebben op
serum eosinofiel waarden van >= 1.5 x 109/L, welke intensievere monitoring
middels extra bloedafname, en aanpassing van de dosering bij serum eosinofiel
waarden van >= 3.0 x 109/L, i.v.m. de kans op het ontwikkelen van een
hypereosinofiel syndroom (HES). Dit compliceert de behandeling en kan leiden
tot staking van de behandeling wanneer, ondanks voornoemd ingrijpen,
(hyper)eosinofilie persisteert (bij tussentijdse analyse +/- 1% van totale
cohort). We willen graag inzicht verkrijgen in: i) de dynamiek van deze
(tijdelijk/persisterende) hypereosinofile, ii) de verhouding van actieve en
inactieve eosinofielen en daarmee betere inschatting van de kans op het
ontwikkelen van HES, en iii) exploreren van predictieve biomarkers voor
(persisterende) (hyper)eosinifilie. Hiervoor nemen onze
onderzoeksverpleegkundigen bij deelnemende patiënten met initiele serum
eosinofel waarde van >= 1.0 x 109/L extra bloed af (20 i.p.v. 10mL, dus totaal
2x10mL extra) t.t.v. de reguliere controle momenten op 4 en 12 weken, i.p.v.
dat dit bij het laboratorium gebeurt. Het aantal prikmomenten blijft gelijk en
het bespaart de patiënt tijd die anders wordt besteed aan het bezoeken van het
klinisch laboratorium.

Aanvullend voor amendement 2: in de dagelijkse praktijk wordt de dupilumab bij
goede respons v.a. 24 weken getapered. Iedere >= 24 weken wordt de interdosis
interval verlengd met 2 weken, conditioneel aan adequate therapie respons en
CRS-controle zoals gedefinieerd door EPOS2020. Dit vermindert de
behandelingslast (treatment burden) voor de patiënt en verminderd de directe
aanschafkosten van de dupilumab. Tussentijdse evaluatie van de dagelijkse
praktijk laat zien dat dit i.h.a. goed mogelijk is tot een dosisfrequentie van
1x/6-8 weken. Verdere tapering toont heterogene resultaten. We willen evalueren
of er (predictieve) biomarkers zijn voor de maximale interdosis interval (of:
minimale doseringsfrequentie). Dit zal uiteindelijk de 'patient centered care'
ten goede komen en geeft ons nader inzicht in onderliggende feno- en endotypes
van CRSwNP.

Primaire doel: identificeren van predictieve fenotypische en endotypische
biomarkers voor de effectiviteitsrespons op dupilumab bij volwassen patiënten
met CRSwNP, door de type-2 ontsteking in het perifere bloed en neuspoliep
weefsel bij baseline en na 6 maanden van behandeling met dupilumab te
vergelijken tussen 'responders' en 'non-responders', en tussen de clusters van
maximaal verhoogde interdosis interval.
Tweede doel: fenotypische verschillen identificeren in het perifere bloed en
neuspoliepweefsel voor wat betreft ILC2-cellen, eosinofielen, basofielen en
mestcellen tussen 'responders' en 'non-responders', en tussen de clusters van
maximaal verhoogde interdosis interval.

Open prospectief observationeel onderzoek met achtereenvolgende patiënten
inclusie

Bij de visites op baseline en na 6 maanden behandeling wordt bij de standaard
venapunctie extra bloed (100 i.p.v. 10mL) afgenomen en wordt een
nasendoscopisch neuspoliep biopt genomen en aan de andere zijde een cyto-brush.

Bij de patiënten met initiële serum eosinofilie 1.0 x 109/L, wordt extra bloed
afgenomen gedurende de standaard visites en venapuncties op 4 en 12 weken na
begin van de behandeling.

Vanaf 6 maanden iedere 24 weken t/m 36 maanden: wanneer gedurende de standaard
visites conform dagelijkse praktijk wordt besloten de interdosis interval te
verlengen, zal er extra bloed worden afgenomen bij de standaard venapunctie
(100mL i.p.v. 10mL) en wordt een nasendoscopisch neuspoliep biopt afgenomen
(wanneer aanwezig) en een nasale cytobrush afgenomen.

Risico's:
- venapunctie: mogelijk extra ongemak
- biopsie: ongemak, kans op beperkte bloeding
cytobrush: mild ongemak