Herstel van het centrale gezichtsvermogen met het PRIMA-systeem bij patiënten met atrofische leeftijdsgebonden maculadegeneratie

Het doel van deze studie is om de veiligheid en effectiviteit van het PRIMA
bionische systeem (PRIMA-systeem) te evalueren. Het PRIMA-systeem is een
medisch hulpmiddel dat wordt ontwikkeld voor mensen met retinale degeneratieve
aandoeningen zoals atrofische leeftijdsgebonden maculaire degeneratie (of
geografische atrofie). Bij deze ziekte zijn de lichtgevoelige cellen in het
midden van de achterkant van het oog gedegenereerd, wat leidt tot verlies van
het centrale zicht. Top op heden is er deze voor deze ziekte geen behandeling.
Het PRIMA-systeem heeft tot doel de visuele functie gedeeltelijk te herstellen
door elektrische stimulatie van het netvlies met behulp van een stimulator die
chirurgisch onder het netvlies (subretinaal) wordt geïmplanteerd. Het
subretinale implantaat probeert de gedegenereerde fotoreceptoren die
geassocieerd zijn met atrofische AMD gedeeltelijk te vervangen.
Kleinere onderzoeken hebben de initiële veiligheid van het apparaat aangetoond.
Deze studie zal echter de eerste studie zijn die de verbetering van de visuele
functie analyseert met de huidige versie van het apparaat bij mensen met een
groter aantal studiedeelnemers.

Het doel van deze studie is om de werkzaamheid en veiligheid van het
PRIMA-systeem te evalueren bij patiënten met atrofische LMD.

In aanmerking komende proefpersonen krijgen het PRIMA-implantaat geïmplanteerd.
Tijdens het klinische onderzoek zullen de proefpersonen met het PRIMA-systeem
(implantaat en visuele processor) worden beoordeeld op verschillende visuele
functie- en functionele visietests op gedefinieerde tijdstippen.

Het doel van dit onderzoek is om genoeg klinische gegevens te verzamelen ter
ondersteuning van de klinische evaluatie die nodig is ter verkrijging van de
CE-markering. De gegevens zullen ook worden gebruikt voor een vergunning voor
het in de handel brengen in andere landen, inclusief de VS.

De studie is een prospectief, open-label, éénarmig, niet-gerandomiseerd,
baseline-gecontroleerd, confirmatief, multicentrisch klinisch onderzoek naar
veiligheid en werkzaamheid, uitgevoerd in verschillende onderzoekslocaties in
verschillende landen. Na een eerste evaluatie en
trainingsperiode, waarin proefpersonen het apparaat leren gebruiken binnen een
gecontroleerde klinische omgeving, zullen proefpersonen
het apparaat mee naar huis mogen nemen en in hun eigen omgeving mogen gebruiken.

Het onderzoek is opgedeeld in 6 delen:

Deel 1: Pre-implantatieonderzoek (geschiktheidsbeoordelingen)
De proefpersoon wordt gevraagd om ongeveer 4 weken voor de PRIMA-implantatie
een reeks pre-implantatieonderzoeken te ondergaan. Deze
pre-implantatie-onderzoeken kunnen worden gespreid over 3-5 dagen met meerdere
uren per dag.

De volgende tests en beoordelingen worden uitgevoerd:
• Een overzicht van de medische geschiedenis van de proefpersoon.
• Een meting van het gezichtsvermogen van de proefpersoon gedaan met een
letterkaart.
• Een vragenlijst over de kwaliteit van leven bestaande uit 28 vragen
• Een uitgebreid medisch onderzoek van beide ogen. Deze tests omvatten het
maken van foto's van het binnenste oog met behulp van verschillende moderne
beeldvormingstechnieken die niet invasief zijn. Slechts één type foto is
minimaal invasief omdat er een kleurstof in de arm moet worden geïnjecteerd via
een infuuslijn om te zien hoe het bloed rond het netvlies van de patiënt
circuleert.

Als de proefpersoon na het pre-implantatieonderzoek aan alle
geschiktheidscriteria voldoet, zal de onderzoeker het zwakkere oog van de
proefpersoon identificeren voor implantatie met het PRIMA-implantaat.

Deel 2: PRIMA-implantatie
De implantatie van het PRIMA-systeem wordt uitgevoerd onder plaatselijke of
algehele anesthesie.

Als de proefpersoon nog geen intraoculaire lens (IOL) in het onderzoeksoog
heeft, wordt zijn/haar natuurlijke lens verwijderd en vervangen door een
kunstlens tegelijk met de implantatie met het PRIMA-implantaat. Het glasvocht
(de vloeistof in het oog) wordt verwijderd via hele kleine gaatjes in het wit
van het oog. Een klein deel van het netvlies wordt dan opgetild en het
netvliesimplantaat wordt eronder geplaatst.

Na de plaatsing van het netvliesimplantaat wordt het kleine deel van het
netvlies dat is opgetild, weer vastgemaakt. De chirurg zal het oog dan
tijdelijk vullen met siliconenolie of -gas. Om te voorkomen dat het implantaat
na de implantatie beweegt, wordt de proefpersoon verzocht een uur of langer in
een bepaalde houding te blijven. Als op de dag na implantatie wordt herkend dat
het PRIMA-implantaat onder het netvlies is bewogen en niet langer op de
doelpositie is, kan een herinterventie om de positie te corrigeren nodig zijn.

Afhankelijk van of de PRIMA-implantatie onder plaatselijke of algehele
anesthesie wordt uitgevoerd, kan de patiënt op de dag van de operatie of de dag
voor de operatie in de kliniek worden opgenomen. Voor bewaking en vervolgens
ontslag in overeenstemming met de klinische procedures en aanbevelingen van
artsen.

1 dag en 1 week post-implantatie zullen oftalmologische onderzoeken
(tonometrie, spleetlamp en funduscopy) worden uitgevoerd om de oogconditie en
het genezingsproces van de proefpersoon te onderzoeken. Als de proefpersoon al
uit de kliniek is ontslagen, wordt hij/zij gevraagd om terug te komen voor deze
onderzoeken.

Deel 3: Verwijdering van siliconenolie
Als er tijdens de implantatie-operatie siliconenolie is gebruikt, moet deze
ongeveer 4 weken na de implantatie of op een ander moment wanneer het
genezingsproces is beëindigd, worden verwijderd. De siliconenolie wordt onder
verdoving in de operatiekamer verwijderd.

Deel 4: Vervolgonderzoeken
Op 1, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30 en 36 maanden na implantatie zullen medische
onderzoeken en visuele beoordelingstests worden gedaan. Deze onderzoeken
bestaan **uit procedures zoals die worden uitgevoerd tijdens het
pre-implantatieonderzoek. Er zijn 3-5 dagen over meerdere weken nodig om deze
onderzoeken te doen.

Deel 5: Visuele revalidatiesessies
Doelstellingen van de revalidatiesessies
Het doel van de revalidatiesessies voor slechtziendheid is om het PRIMA-systeem
op de proefpersoon af te stemmen, de proefpersoon te trainen in het gebruik van
het kunstmatige gezichtsvermogen en om de prestaties van het PRIMA-systeem te
testen.

In de eerste sessies wordt de PRIMA-bril aangepast aan de grootte en vorm van
het gezicht van de proefpersoon, en wordt de projectiemodule verplaatst om de
infrarode laserstraal uit te lijnen met de pupil van de proefpersoon, zodat de
stimulatiepulsen het netvliesimplantaat aan de achterkant kunnen bereiken van
het oog van de proefpersoon. Voor dit eerste pasgedeelte worden uitsluitend
eenvoudige prikkels (bijvoorbeeld lichtvlekken in verschillende posities van uw
gezichtsveld) door de computer gegenereerd. De proefpersoon zal worden gevraagd
om details van haar / zijn visuele waarnemingen te beschrijven, zoals
waarnemingslocatie, grootte, vorm en kleur.

In latere sessies, en voor het grootste deel van de revalidatiesessie, worden
de beelden die naar het implantaat worden gestuurd vanuit de echte wereld
vastgelegd via de camera op de projectiemodule.
De meeste revalidatiesessies zullen gewijd zijn aan de specifieke doelen die de
proefpersoon wil bereiken met het PRIMA-systeem, wat aan het begin van het
trainingsprogramma met de proefpersoon zal worden besproken. Sommige sessies
zullen worden gebruikt om de proefpersoon te trainen voor de testen van het
eindpunt en in sommige sessies zullen aanvullende tests worden uitgevoerd om de
systeemfunctie te verifiëren, gegevens te verzamelen en aanvullende tests te
ontwikkelen om het systeem te verbeteren. De focus van aanvullende tests zal
liggen op dagelijkse activiteiten, centrale visuele functie en het effect van
verschillende stimulatieparameters en beeldverwerking. Tijdens het onderzoek
kunnen bepaalde tests worden ontwikkeld voor onderzoeksdoeleinden. Sommige
tests zullen worden gedaan met de camera en sommige met kunstmatige stimuli om
de systeemprestaties te beoordelen, onafhankelijk van de externe omgeving en
van het vermogen van de proefpersoon om de patronen te lokaliseren.

Het wordt aanbevolen om in de eerste 12 maanden regelmatig visuele
revalidatiesessies te houden en daarna de frequentie te verminderen.
Revalidatiesessies duren doorgaans 2 tot 4 uur, hoewel het op elk moment
mogelijk is om eerder te eindigen. Een sessie kan ook worden opgesplitst in 2
dagen van elk 1-2 uur.
De eerste visuele revalidatiesessie vindt plaats tussen 3 en 5 weken na de
implantatie-operatie. Het onderzoeksteam zal er zeker van zijn dat de genezing
van de patiënt voldoende is en dat het postoperatieve ongemak is verdwenen. Als
er tijdens de implantatie siliconenolie is gebruikt, vindt deze sessie ongeveer
1 week na het verwijderen van de siliconenolie plaats. In de loop van de 36
maanden dat de proefpersoon deelneemt aan het onderzoek, zullen er ongeveer
50-60 stimulatiesessies worden gepland.
De meeste revalidatiesessies zullen plaatsvinden op de klinische locatie of als
een derde partij is aangesteld om de revalidatiesessie uit te voeren, kunnen
deze sessies op hun locatie plaatsvinden. Sommige sessies kunnen echter bij de
proefpersoon thuis zijn, als de proefpersoon dit toestaat, of in een
buitenomgeving om specifieke taken te trainen, zoals het lezen van straatnamen.
Het kan ook zijn dat sessies bij u thuis via een videoconferentie plaatsvinden,
indien toegestaan **door de proefpersoon.
Stimulatiesessies kunnen worden opgenomen op video indien toegestaan **door de
proefpersoon.

Zelfstandig thuisgebruik
Na een paar aanpas- en trainingssessies, wanneer het kunstmatige zicht van de
proefpersoon met het PRIMA-systeem is geoptimaliseerd en hij/zij het
PRIMA-systeem zelfstandig kan gebruiken, kan de proefpersoon h

Het PRIMA-systeem heeft tot doel de visuele functie gedeeltelijk te herstellen door elektrische stimulatie van het netvlies met behulp van een stimulator die chirurgisch onder het netvlies wordt geïmplanteerd (subretinaal). Het subretinale implantaat probeert de gedegenereerde fotoreceptoren die geassocieerd zijn met atrofische AMD gedeeltelijk te vervangen.

De primaire procedurele risico's voor proefpersonen in dit onderzoek houden
verband met de chirurgische implantatie van het apparaat; deze risico's zijn
geassocieerd met alle retinale operaties. Het PRIMA-systeem van Pixium Vision
en de bijbehorende chirurgische methode hebben een risicoanalyse ondergaan in
overeenstemming met EN ISO 14971, IEC 60601-1, EN 60601-1-6 en EN 62366.
De volgende risico's die tijdens de risicoanalyse werden geïdentificeerd,
werden aanvaardbaar bevonden in verhouding tot de voordelen en zijn opgenomen
in het klinisch onderzoeksplan (CIP) en het toestemmingsformulier van de
patiënt als mogelijke proceduregerelateerde risico's.

Mogelijke risico's van intraoculaire chirurgie (proceduregerelateerde risico's):
Af en toe:
• Actieve submaculaire choroïdale neovascularisatie in onderzoeksoog;
• Anatomische veranderingen in het netvlies, RPE en/of choroidea (bijv.
fibrose, schisis,
• intraretinale microcysten);
• Na cataract, vertroebeling van het achterste kapsel van de lens;
• Chronische hypotonie die leidt tot choroïdloslating of andere complicaties;
• Schade aan choroidea/hoornvlies/iris/netvlies;
• Hoornvliesoedeem;
• Celproliferatie;
• Beschadiging van de epitheellaag;
• Endoftalmitis;
• Oogpijn of ongemak na een operatie;
• Hypertonie;
• Aantasting (tijdelijk of permanent) van de resterende visuele functie;
• infectie;
• Ondoorzichtige media na de operatie;
• Peri-procedurele problemen die typisch zijn voor elke grote invasieve
oogoperatie;
• Langdurige of afgebroken chirurgische ingreep;
• Netvliesloslating;
• Risico van onmiddellijke herinterventie na de implantatie-operatie;
• Ernstige of niet-ernstige oogontsteking/-irritatie;
• Sympathische oftalmie;
• Glasvochtbloeding;
Zelden:
• Bijwerkingen en risico's van algemene/plaatselijke anesthesie.
Het beschadigde netvlies omvat macula-oedeem/vochtlekkage en deze risico's
zouden tot een minimum worden beperkt door ontstekingsremmende
oogdruppelmedicatie na de operatie als onderdeel van de standaard medische
zorg. Celproliferatie omvat epiretinale membraan/pucker en in ernstige gevallen
proliferatieve vitreoretinopathie (PVR). Beschadiging van de epitheellaag kan
slijtage van het hoornvlies omvatten.
Choroid/Cornea/Iris/Retina-schade omvat bijvoorbeeld choroïdale bloeding,
puntvormige keratitis, cornea-epitheeleffect, perifere retinale scheur en
choroïdale loslating. Periprocedurele problemen die typisch zijn voor elke
grote invasieve oogoperatie omvatten onder andere myodesopsie (of floater),
subretinale bloedingen, resterende siliconenolie/perfluorkoolstof en
submaculaire bel van PFCL. Bij ernstige of niet-ernstige
oogontsteking/-irritatie gaat het bijvoorbeeld om eczeem van het ooglid. Het
risico van onmiddellijke herinterventie na implantatiechirurgie omvat b.v.
subretinaal chip verplaatsing.
Als een proefpersoon een acuut choroïdaal neovasculair membraan (CNVM) zou
ontwikkelen na PRIMA-implantatie en hij of zij in aanmerking zou komen voor een
kuur als intravitreale anti-VEGF volgens de standaardzorg van de site, kan de
proefpersoon blijven deelnemen aan deze klinische studie op het discretie van
de onderzoeksonderzoeker.
Voor de PRIMA-implantatie wordt de natuurlijke lens van het onderzoeksoog van
de proefpersoon, indien nog aanwezig, verwijderd en vervangen door een
intra-oculaire lens (IOL) in dezelfde procedure als de PRIMA-procedure. Dit zal
worden gedaan omdat patiënten, als ze nog niet aanwezig zijn, zeer
waarschijnlijk cataract zullen ontwikkelen na een vitreoretinale operatie. Er
zijn potentiële risico's verbonden aan phaco-emulsificatie en IOL-plaatsing
voor geïmplanteerde proefpersonen met een natuurlijke lens. Deze mogelijke
risico's kunnen zijn: ontsteking of infectie van het oog, bloeding in het oog,
zwelling van het hoornvlies, loslating van het netvlies, verhoogde druk in het
oog, dislocatie van de geïmplanteerde lens, ophoping van vocht in het netvlies,
hangend ooglid, ongemakkelijk/pijnlijk oog, troebelheid van het achterste
kapsel, gevoeligheid voor licht.

De proefpersonen die aan het onderzoek deelnemen, hebben een ernstige visuele
beperking met betrekking tot het onderzoeksoog. Het oog met de slechtste
gezichtsscherpte is gepland om te worden behandeld. Aangezien de meeste
chirurgische risico's alleen betrekking hebben op het onderzoeksoog, is het
belangrijkste risico voor de proefpersoon beschadiging van het resterende zicht
in het geïmplanteerde oog. Hoewel het denkbaar is dat er meer blijvende schade
kan optreden, bijvoorbeeld oogverlies, voorspelt de risicoanalyse dat dit zeer
onwaarschijnlijk is, wat wordt ondersteund door de gegevens uit preklinische
studies en uit klinische haalbaarheidsstudies voor zover dit mogelijk is met
het beperkte aantal vakken.
Er kunnen procedure- en apparaatrisico's zijn, evenals teleurstellingsrisico's
voor de patiënten als het apparaat niet werkt.
De mogelijke voordelen van deelname rechtvaardigen echter het nemen van dit
risico. Bovendien staat patiëntveiligheid te allen tijde voorop door
beoordelingen en nauwgezette follow-ups.

De primaire procedurele risico's voor proefpersonen in dit onderzoek houden
verband met de chirurgische implantatie van het apparaat;
deze risico's zijn geassocieerd met alle retinale operaties. Pixium Vision
heeft verschillende maatregelen genomen om het risico van de proefpersoon te
minimaliseren. Alleen gekwalificeerde onderzoeksonderzoekers die zijn opgeleid
in vitreoretinale chirurgie, zullen operaties uitvoeren. Bovendien biedt Pixium
Vision training aan alle onderzoeksonderzoekers, inclusief best practices voor
chirurgische methoden voorafgaand aan de eerste implantatie.

De volgende risico's zijn gerelateerd aan het apparaat: oorpijn en ongemak,
neuspijn en ongemak, complicaties door uitleg van het apparaat, verslechtering
van de resterende zichtfunctie, geen toename van visuele waarneming, beschadigd
netvlies, complicaties door langdurige blootstelling aan infrarood licht,
epileptische aanval, hoofdpijn als gevolg van training en/of klinische tests,
schade aan het netvlies of iris van een laaggebruiker (familie van de patiënt
enz.) of beoogde gebruiker als gevolg van blootstelling aan infrarood licht van
beschadigde externe componenten, en ernstige of niet-ernstige weefselnecrose.
Naast bovengenoemde risico's krijgen de proefpersonen voorlichting over het
risico op psychische stress.

Pixium Vision heeft de PRIMA-netvliesprothese ontwikkeld met de nodige aandacht
voor stimulatieveiligheid, biocompatibiliteit van het materiaal, chirurgische
implantatiemethoden en veiligheidseisen.

Voor dit onderzoek zijn alleen proefpersonen met ernstig gezichtsverlies in het
onderzoeksoog van logMAR 1.2 of slechter opgenomen. Om de risico's voor de
proefpersoon te minimaliseren, wordt het PRIMA-apparaat geïmplanteerd in het
slechtste ziende oog. Daarom is het risico op verlies van een belangrijk
onderdeel van het resterende functionele gezichtsvermogen van een proefpersoon
laag. Bovendien is het geruststellend dat geen van de proefpersonen in de
klinische haalbaarheidsstudie de gezichtsscherpte in het onderzoeksoog verloor.

De start van de klinische studie PRIMAvera kan vallen in een tijd die nog
steeds wordt gecompromitteerd door de COVID 19-pandemie. De
het onderzoek start alleen als de uitvoering van de proef mogelijk is zonder de
nationale en regionale regelgeving te overtreden en
aanbevelingen ter bescherming van de individuele persoon of om de pandemie in
te dammen.

Patiënten zijn niet verplicht om deel te nemen aan het onderzoek en kunnen zich
op elk moment zonder boete terugtrekken.