TAAI Erasmus Research initiatief om te vechten tegen CF: Monitoren van ontsteking bij CF Longziekten in een nieuw tijdperk

Progressieve schade van de longen is de belangrijkste oorzaak van een verkorte
levensverwachting bij cystische fibrose (CF). Ontsteking en luchtweginfecties
spelen een belangrijke rol bij CF-longziekte. Eerdere studies hebben aangetoond
dat een toename van ontstekingsmarkers structurele longschade, zoals
bronchiëctasieën bij jonge kinderen met CF, voorspelt. Het nauwlettend volgen
van personen met CF (pwCF) is cruciaal voor het verlenen van optimale zorg. De
pulmonale behandeling van CF-patiënten is gericht op het behandelen van
infecties en longexacerbaties, en het behoud van zo gezond mogelijke longen
door te sporten en door het stimuleren van de mucociliaire klaring, om
progressieve structurele longschade te voorkomen of op zijn minst te vertragen.
Om de behandeling te evalueren en tijdig in te grijpen is het van belang dat de
longarts goed geïnformeerd is over de conditie van de longen. De belangrijkste
diagnostische instrumenten in de reguliere CF-zorg zijn longfunctie,
sputumculturen, symptoomrapportage en meer recentelijk beeldvorming door
thorax-computertomografie (CT-scan) of magnetische resonantiebeeldvorming
(MRI). Vreemd genoeg zijn er momenteel geen betrouwbare diagnostische
instrumenten welke in de kliniek gebruikt kunnen worden om inflammatie in de
longen te meten, hoewel dit een belangrijke oorzaak is van progressieve long
schade. We staan aan de rand van een nieuw tijdperk voor CF. De recent
goedgekeurde zeer effectieve CFTR-modulatoren therapie, zoals
elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor [ETI, Kaftrio®], zal het verloop van de ziekte
veranderen. ETI is zeer effectief gebleken doordat het de longfunctie
aanzienlijk verbetert en pulmonale exacerbaties met een factor drie verminderd.
In onderzoeken met de eerste CFTR-modulatoren zoals ivacaftor en
lumacaftor/ivacaftor is aangetoond dat hoewel de longfunctie verbetert en
longexacerbaties worden verminderd, ontstekingen in de longen nog steeds
aanwezig zijn. Lange termijn follow-up met de eerste generatie CFTR-modulatoren
laat een afname van de longfunctie zien in de loop van de tijd, hoewel deze
minder steil is dan voor de behandeling. Voor ETI zijn er nog geen lange
termijn follow-up gegevens, en het is ook niet bekend of de mate van
ontstekingen in de longen veranderen door het gebruik van ETI. Het monitoren
van pwCF op CFTR-modulatoren kan anders zijn dan voorheen, omdat longschade die
op CT wordt gezien, minder duidelijk zal zijn en de longfunctie aanzienlijk zal
verbeteren, waardoor het geen geschikte markers meer zijn voor subtiele
veranderingen in de longen. De focus van monitoring in het tijdperk van zeer
effectieve CFTR-modulatoren moet dus veranderen, bij voorkeur gericht op het
meten van ontstekingen in de longen. Een goed dianostische instrument moet
minimaal invasief en snel zijn. Daarnaast moet het een nauwkeurige waarde geven
met een goede sensitiviteit en specificiteit. Breathomics, de analyse van
vluchtige organische stoffen (VOC's) in uitgeademde adem, heeft een groot
potentieel als niet-invasieve test om ontstekingen in de longen te meten. Dit
kan worden gedaan met behulp van een eNose of
gaschromatografie-massaspectrometrie (GC-MS). Andere veelbelovende technieken
zijn: inflammatoire markers in geïnduceerd sputum, bloed (cytokines en
micro-RNA (miRNA)) en urine. Daarom willen we deze verschillende technieken
bestuderen bij pwCF die beginnen met ETI, in vergelijking met patiënten die
geen CFTR-modulatoren gebruiken. Voor validatie zullen deze innovatieve
technieken worden vergeleken met inflammatie markers in sputum, spirometrie en
gevalideerde vragenlijsten voor symptomen en kwaliteit van leven.

Het algemene doel van de studie is om innovatieve minimaal invasieve
diagnostische technieken te ontwikkelen die onstekingen in de longen bij pwCF
kunnen identificeren bij gebruik van zeer effectieve modulatoren, wat we
vergelijken met pwCF die nog niet die medicatie kunnen krijgen.

Het primaire doel is om te beoordelen of het meten van VOC's met GC-MS een
gevoelige methode is om veranderingen in onstekingen in de longen bij pwCF te
volgen.

Secundaire doelstellingen zijn:
- Om te beoordelen of eNose een gevoelige methode is om veranderingen in
onstekingen in de longen bij pwCF te volgen.
- Het nut van verschillende andere ontstekingsmarkers in bloed en urine
onderzoeken.

Een explorerende cohort studie die gericht is op het ontwikkelen van
innovatieve minimaal invasieve monitoringtechnieken die longontsteking bij pwCF
kunnen identificeren bij gebruik van zeer effectieve CFTR-modulatoren. (eNose,
GC-MS, inflammatoire markers in urine en bloed), in vergelijking met een
controle groep: pwCF die geen CFTR-modulator gebruiken. Daarnaast valideren we
de technieken met inflammatoire markers in geïnduceerd sputum, conventionele
spirometrie, symptoom en kwaliteit van leven scores.

De belasting van dit onderzoek wordt als laag beschouwd. PwCF die in aanmerking
komen om te starten met ETI kunnen worden geÏncludeerd, en een groep patiënten
die dat niet zijn. De start van ETI maakt deel uit van de routinezorg en is al
goedgekeurd door het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) voor deze indicatie.
De studiebezoeken worden zoveel mogelijk gecombineerd met de routinecontroles.
Bij de studiebezoeken zullen er extra tests voor het onderzoek plaatsvinden,
naast de routinezorg, wat ongeveer 30 minuten tot 1 uur extra tijd zal inhouden
naast het kliniekbezoek. Om de belasting van de studie voor patiënten onder 12
jaar te verkleinen zullen we bij hen niet alle metingen verrichten.

Patiënten >12 jaar: Bij alle bezoeken zal er ademlucht worden afgenomen, 3
extra buisjes bloed tijdens een bloedafname, geïnduceerd sputum, urinemonster
en 2 vragenlijsten. Voor patiënten van 12-18 jaar zal een mutiple breath
washout (MBW) procedure voor LCI worden gepland voor de reguliere zorg tijdens
de studiebezoeken.
Patiënten <12 jaar: Bij alle bezoeken zal er ademlucht worden afgenomen en 1
vragenlijst door middel van een interview met het kind. Hiernaast worden er 2
extra buisjes bloed afgenomen op het laatste studiebezoek.

Uitademing en urineafname zullen een verwaarloosbare belasting veroorzaken.
Voor pwCF die een ETI-behandeling ondergaan, maakt een
laboratoriumbloedonderzoek deel uit van de routinematige patiëntenzorg. Voor
pwCF, die niet in aanmerking komen voor een ETI-behandeling, maakt een
bloedafname niet altijd deel uit van de routinematige zorg. Zij kunnen afzien
van een extra bloedafname voor het onderzoek als ze hiervoor extra geprikt
moeten worden. Geïnduceerd sputum wordt verkregen door hypertone zoutoplossing
in te ademen en daarna moet het sputum worden opgehoest met
luchtwegklaringstechnieken. Dit is iets dat patiënten thuis dagelijks zelf
moeten doen, dus dit is slechts een kleine belasting. VIPS-MRI en LCI kosten
vooral tijd, maar geen last, omdat er geen contrasttoediening nodig is. Aan
geen van de testen zijn risico's verbonden. Er zijn geen directe voordelen voor
de deelnemende proefpersonen, maar het onderzoek zal waardevolle informatie
opleveren voor de toekomstige ontwikkeling van niet-invasieve
monitoringtechnieken.