Een tweedelige, open-label, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, cross-over studie om de omkering van de anticoagulerende effecten van milvexian te beoordelen door 4-factor protrombinecomplexconcentraat (4F-PCC) (deel 1) en recombinante humane factor VIIa (rFVIIa ) (Deel 2) in gezonde vrijwilligers

Milvexian is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de
behandeling of het voorkomen van bloedstolsels in het hart, in de bloedvaten of
in de hersenen. Milvexian is een bloedverdunner (een anti-coagulant) die de
vorming van bloedstolsels in de bloedvaten kan voorkomen (zogenaamde
trombo-embolische ziekten). Deze bloedstolsels kunnen door de bloedbaan gaan en
slagaders blokkeren waardoor het bloed geen zuurstof en voedingsstoffen naar de
organen kan brengen. Als dit gebeurt in het hart heet het een hartaanval en
wanneer het in de hersenen gebeurt een herseninfarct (ook wel beroerte
genoemd). Al deze aandoeningen kunnen uiteindelijk resulteren in de dood of
blijvende invaliditeit. JNJ 70033093 probeert de vorming van de bloedstolsels
te verminderen. Het werkt doordat het een *bloed-klonter* eiwit (FXIa)
blokkeert waardoor deze niet meer zijn werking uit kan voeren. Alle type
bloedverdunners kunnen mogelijk bijdragen aan bloedingen. Bovendien zou er een
situatie kunnen zijn waarbij de bloed verdunnende effecten moeten worden
omgekeerd (bijv. bij spoed operatie). Daarom kan de beschikbaarheid van een
medicijn dat de effecten van milvexian kan omkeren waardevol zijn bij patiënten
met levensbedreigende bloedingen of bij patiënten die een spoedoperatie nodig
hebben.

Het medicijn dat gebruikt gaat worden in dit deel van het onderzoek (Deel 1) om
de effecten van milvexian om te keren is 4F PCC. 4F-PCC is al op de markt als
Kcentra, Beriplex, Cofact en Octaplex. Het bevat 4 factoren die werken als
stollingsmiddelen waardoor het bloed weer kan stollen.

Het onderzoek zal worden uitgevoerd in 2 delen, Deel 1 en Deel 2. Deel 2 is
klinisch afgerond. De rest van dit document betreft alleen Deel 1.

Het doel van Deel 1 van dit onderzoek is om de omkering van de bloed
verdunnende effecten van milvexian (ook wel JNJ 70033093) genoemd) te bepalen.
Om de bloed verdunnende effecten om te keren testen we het
bloedstollingsmedicijn 4F-PCC. We bepalen de omkering door het meten van
verschillende eiwitten in uw bloed die een invloed hebben op bloedstolling (dit
wordt farmacodynamiek genoemd). Milvexian is al eerder aan mensen toegediend.
Het is ook uitgebreid getest in het laboratorium en op dieren. Milvexian zal
worden getest als meervoudige doseringen van 200 mg tweemaal daags gedurende
3,5 dag. 4F-PCC is geen nieuw medicijn; het is reeds beschikbaar op de mark in
diverse doseringen en toedieningsvormen. 4F-PCC wordt getest als een enkel
intraveneus infuus met een dosis van 50 IU/kg. Het omkeringseffecten van 4F-PCC
zullen worden vergeleken met de effecten van een placebo. Een placebo is een
middel zonder werkzame stof.

Bovendien zullen we onderzoeken hoe veilig en hoe goed verdraagbaar het nieuwe
middel milvexian is wanneer het wordt toegediend met 4F-PCC aan gezonde
vrijwilligers. Ook wordt onderzocht hoe snel en in hoeverre milvexian in het
lichaam wordt opgenomen en uitgescheiden (dit wordt farmacokinetiek genoemd).

Deel 1 van dit onderzoek zal worden uitgevoerd in ongeveer 16 gezonde
mannelijke en vrouwelijke vrijwilligers. Deel 1 heeft 2 perioden, Periode 1 en
Periode 2. In elke onderzoeksperiode wordt milvexian en 4F PCC of de
bijbehorende placebo getest. Er is een interval van 14 tot 21 dagen tussen de
twee onderzoeksperiodes.

Deelname vanaf de keuring tot en met de nakeuring duurt ongeveer 116 dagen.

Op Dag 1, 2 en 3 van elke periode zal milvexian tweemaal per dag worden
gegeven: eenmaal *s ochtends en eenmaal *s avonds (12 uur ertussen). Op Dag 4
van elke periode wordt alleen een ochtenddosering gegeven. Milvexian wordt
gegeven als capsules via de mond met 240 milliliter (mL) niet-bruisend water.
De dosis van milvexian die elke keer wordt gegeven is 200 milligram (mg). Dit
wordt gegeven als 2 capsules van elk 100 mg.

Nadat de vrijwilliger 10 uur door de nacht heeft gevast op Dag 1, 2 en 3 van
elke periode krijgt de vrijwilliger 30 minuten voor de ochtenddosering van
milvexian een standaard ontbijt. De vrijwilliger wordt gevraagd het volledige
ontbijt binnen 20 minuten op te eten.
Op Dag 4 van elke periode wordt milvexian gegeven zonder ontbijt nadat de
vrijwilliger *s nachts 10 uur heeft gevast.

4 uur na de inname van milvexian wordt 4F-PCC of placebo gegeven als een
intraveneus infuus (oplossing van het middel direct in een bloedvat toegediend)
in maximaal ongeveer 30 minuten.

Er zijn 2 behandelingen bij dit onderzoek:
- Behandeling A: 200 mg milvexian tweemaal daags op Dag 1 tot 3 en een
ochtenddosis op Dag 4 en een intraveneus infuus van 50 IU/kg* 4F-PCC alleen op
Dag 4
- Behandeling B: 200 mg milvexian tweemaal daags op Dag 1 tot 3 en een
ochtenddosis op Dag 4 en een intraveneus infuus van placebo alleen op Dag 4
* Dit betekent dat 50 IU van 4F-PCC per 1 kg lichaamsgewicht toegediend zal
worden, dus de daadwerkelijke dosering is afhankelijk van de vrijwilliger zijn
lichaamsgewicht.

De vrijwilliger krijgt zowel Behandeling A als Behandeling B (een behandeling
in elke periode). De volgorde waarin u Behandeling A of Behandeling B in elke
periode krijgtzal door loting worden bepaald.

Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 2 periodes waarin de vrijwilliger
gedurende 8 dagen (7 nachten) in het onderzoekscentrum zult verblijven.
In totaal zult u het onderzoekscentrum 4 keer bezoeken:
• De keuring
• 2 bezoeken van 8 dagen tijdens elke behandelperiode
• De nakeuring
Daarnaast is er ook nog een telefonische nacontrole nadat de vrijwilliger het
onderzoekscentrum heeft verlaten in de 2e periode.
Er zullen tenminste 14 dagen, maar niet meer dan 21 dagen zitten tussen Dag 1
van elke onderzoeksperiode

Zie Study design

Mogelijke ongemakken ten gevolge van metingen

Bloedafnames en/of het inbrengen van een verblijfscanule (slangetje in een ader
in de arm) kunnen pijn doen of een bloeduitstorting geven. Het inbrengen van
een naald die het omkering medicijn 4F PCC in een ader in de vrijwilliger zijn
arm afgeeft kan pijn, bloedingen, blauwe plekken of infecties veroorzaken op de
plaats waar de naald in de huid gaat.

Alles bij elkaar nemen we van de keuring tot de nacontrole ongeveer 500
milliliter (mL) bloed bij de vrijwilliger af, inclusief de bloedmonsters die
worden genomen om tests te herhalen voor veiligheidsbeoordelingen. Deze
hoeveelheid geeft bij volwassenen geen problemen. Ter vergelijking: bij de
bloedbank wordt 500 mL bloed per keer in één keer afgenomen. Soms moet een
bloedtest worden herhaald. Als dit gebeurt is de totale hoeveelheid afgenomen
bloed meer dan dit.

Voor het maken van een hartfilmpje worden elektroden (kleine, plastic
pleisters) op bepaalde locaties op de vrijwilliger zijn armen, borst en benen
geplaatst. Langdurige toepassing van deze elektroden kan huidirritatie
(huiduitslag en jeuk) veroorzaken.

Een monster voor de coronavirus test zal met een wattenstaafje achter in de
vrijwilliger zijn neus en keel worden afgenomen. Het afnemen van het monster
duurt slechts enkele seconden, maar kan ongemak veroorzaken en een onaangenaam
gevoel geven. Het afnemen van een monster achter in de vrijwilliger zijn keel
kan er toe leiden dat de vrijwilliger moet kokhalzen. Wanneer het monster
achter in de vrijwilliger zijn neus wordt afgenomen kan de vrijwilliger een
prikkelend gevoel ervaren en kunnen de vrijwilliger zijn ogen gaan tranen.