Fase 1/2a-studie naar voor het eerst bij mensen gebruikt BMS-986218 monoklonaal antilichaam alleen & in combinatie met nivolumab bij gevorderde solide tumoren

Dit is een fase 1/2a-studie naar voor het eerst bij mensen gebruikt (FIH)
BMS-986218, een niet gefucosyleerde (NF) variant van het anti-cytotoxisch
T-lymfocyt-geassocieerd eiwit 4 (CTLA-4) monoklonaal antilichaam (mAb), als
monotherapie en in combinatie met nivolumab (anti geprogrammeerde celdood 1
[PD-1]) bij mensen met gevorderde solide tumoren.
Anti-CTLA-4 (ipilimumab) en anti-PD-1 (nivolumab) zijn goedgekeurde
immunotherapieën die de standaard vormen in het veld van checkpointblokkade.
Ipilimumab is de eerste immunotherapie die een overlevingsvoordeel vertoont bij
gemetastaseerd melanoom in laat stadium en heeft ook een significante
vermindering van 25% vertoond in het risico op recidief of overlijden bij
adjuvante behandeling van melanoom. Blokkering van CTLA-4 door ipilimumab heeft
een antitumoractiviteit aangetoond bij andere maligniteiten, waaronder long-,
prostaatkanker- en niercelcarcinoom (RCC). Er werd echter geen significante
activiteit waargenomen bij blaas-, colorectale, slokdarm-, pancreas-, maag-,
hepatocellulaire of borstkanker. Ipilimumab is momenteel ook in klinische
ontwikkeling in combinatie met nivolumab. De combinatie werd geassocieerd met
een groter voordeel bij melanoom in vergelijking met elk middel op zich.
Voordeel door de combinatie is ook waargenomen bij niet-kleincellige longkanker
(NSCLC) en RCC en wordt momenteel geëvalueerd in andere tumortypes. De
activering van een reeds bestaande maar verzwakte immuunrespons op kanker door
checkpointblokkade is geassocieerd met een profiel van bijwerkingen (AE) dat
inherent is aan immuunactivatie. Behandelingsgerelateerde bijwerkingen met
ipilimumab kunnen betrekking hebben op meerdere orgaansystemen
(spijsverteringsstelsel, huid en endocrien) waardoor stopzetting van het
geneesmiddel en de behandeling met steroïden nodig is, wat de bijwerkingen
verzwakt maar de antitumorrespons niet aanhoudt. Het combinatieregime wordt
geassocieerd met een verhoogde incidentie van bijwerkingen in vergelijking met
nivolumab als monotherapie, maar had een vergelijkbaar algemeen
bijwerkingenprofiel. Het ontwikkelen van een nieuw anti-CTLA-4 antilichaam (Ab)
met een beter beheersbaar bijwerkingenprofiel en een verhoogde diepte en
breedte van de respons zou een significante verbetering van de
anti-CTLA-4-therapie opleveren.

BMS-986218 (CTLA-4,4g1fa-nf) is een humaan mAb tegen CTLA-4. De sequentie is
afgeleid van het originele hybridoom 10D1. De aminozuursequentie is precies
hetzelfde als die van ipilimumab, maar verschilt uitsluitend in het
glycosylatiepatroon ervan. De Ab wordt uitgedrukt in een fucosyltransferase-8
knockout ovariumcellijn van Chinese hamsters. Vergeleken met ipilimumab
bevatten de aan het zware keten Ab bevestigde glycanen geen fucose. Bijgevolg
heeft NF Ab een hogere affiniteit voor Fc*-receptoren en verbetert
antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit (ADCC) naast de
CTLA-4-blokkerende activiteit van ipilimumab. T-regulerende cellen (Tregs) zijn
zeer infiltratief in tumoren, waarbij ze een belangrijke rol spelen bij het
verminderen van de anti-tumor immuunrespons door de effector cytolytische
T-celfunctie af te zwakken. Tregs in tumoren drukken hogere niveaus van CTLA-4
uit, en sommige onderzoeken hebben aangetoond dat een deel van het
werkingsmechanisme van ipilimumab verband houdt met Treg-depletie, geactiveerd
door ADCC-mediatie zodra ipilimumab zich bindt aan CTLA-4-positieve Tregs, maar
dit aspect is controversieel en ipilimumab is mogelijk geen sterk
ADCC-mediërend antilichaam. Preklinische studies met anti-CTLA-4-NF tonen
verbeterde ADCC in vergelijking met ipilimumab, wat overeenkomt met een
grondigere Treg-depletie in de tumor (maar niet de periferie). Daarom wordt
verwacht dat anti-CTLA-4-NF zal resulteren in een meer doeltreffende
behandeling door CTLA-4-blokkering te combineren met de depletie van Tregs die
CTLA-4 uitdrukken.

Op basis van dit gedifferentieerde werkingsmechanisme zal deze studie de
veiligheid en de voorlopige werkzaamheid van BMS-986218 als monotherapie en in
combinatie met nivolumab beoordelen in tumoren waar ipilimumab onvoldoende
klinische activiteit heeft aangetoond en in tumoren waar hoge Treg-infiltratie
gekoppeld is aan een slechtere prognose (bijv. NSCLC, RCC, cutaan melanoom), of
bij deelnemers met progressieve of recidiverende ziekte na eerdere
immunotherapie met een regime met anti-PD-1 of anti geprogrammeerde doodligand
1 (PD-L1).

Primair Doelstellingen:
• Het kenmerken van de veiligheid, verdraagbaarheid en DLT*s en om de MTD/RP2D
te bepalen van BMS-986218 toegediend als monotherapie en in combinatie met
nivolumab bij deelnemers met gevorderde solide tumoren
• Het evalueren van de werkzaamheid en veiligheid van BMS-986218 als
monotherapie ten opzichte van ipilimumab bij deelnemers met gevorderd cutaan
melanoom die eerder behandeld werden met anti-PD-1/PD-L1 immunotherapie

Secundair Doelstellingen:
• Het evalueren van de voorlopige werkzaamheid van BMS-986218 als monotherapie
en in combinatie met nivolumab bij gevorderde solide tumoren
• Het kenmerken van de FK en immunogeniciteit van BMS-986218, wanneer
toegediend als monotherapie en in combinatie met nivolumab
• Het meten van Tregs en het beoordelen van de Treg-verandering na verloop van
tijd en in verband met de respons
• Het evalueren van TTD in kwaliteit van leven en lichamelijk functioneren
(deel 2A)

Verkennend Doeslstellingen:
• Het verkennen van het mogelijke verband tussen anti-tumoractiviteit en
bepaalde biomarkerwaarden in de tumor en perifeer bloed voorafgaand aan de
behandeling en na toediening van BMS-986218, als monotherapie of in combinatie
met nivolumab
• Het verkennen van de associaties tussen BMS 986218 serum-FK, veiligheid,
werkzaamheid en klinische biomarkers
• Het kenmerken van cytokinen, circulerende immuunsubgroepen, TIL*s,
genexpressieprofiel, proteomica en Foxp3/CD8-receptorverhouding en het
verkennen van de associatie tussen respons en farmacodynamische markers in de
tumor en het perifeer bloed
• Het beoordelen van de voorlopige werkzaamheid van BMS-986218 als monotherapie
en in combinatie met nivolumab bij gevorderde solide tumoren aan de hand van
iRECIST
• Het beoordelen van de algemene overleving bij deelnemers die worden behandeld
met BMS 986218 als monotherapie en in combinatie met nivolumab
• Het kenmerken van de FK en immunogeniciteit van nivolumab, wanneer toegediend
in combinatie met BMS-986218
• Het beoordelen van het mogelijke effect van BMS-986218 toegediend als
monotherapie op het QTc-interval
• Het evalueren van veranderingen in de kwaliteit van leven, gezondheidsstatus
en door de patiënt gemelde verdraagbaarheid (deel 2A en deel 2B)

Dit is een fase 1/2a, open-label studie naar BMS-986218, toegediend als
monotherapie en in combinatie met nivolumab bij deelnemers met gevorderde
solide tumoren. De studie bestaat uit 2 delen: dosisescalatie en
dosisuitbreiding.

Deel 1: De dosisescalatiefase, waarbij de dosis BMS-986218, als monotherapie of
in combinatie met nivolumab, wordt geëscaleerd om de maximaal verdragen
dosis/aanbevolen fase 2-dosis (MTD/RP2D) te bepalen.

De veiligheidsbeoordeling van combinatiedosissen BMS-986218 met nivolumab (deel
1B) zal de veiligheid en verdraagbaarheid beoordelen van dosissen BMS-986218 in
combinatie met nivolumab. De combinatie van BMS-986218 met nivolumab zal worden
geëvalueerd met behulp van een BLRM die het EWOC-principe gebruikt. Beginnend
met ten minste 1 dosisniveau lager dan het huidige monotherapie dosisniveau van
BMS-986218 dat een aanvaardbaar veiligheidsprofiel aantoont, wordt BMS-986218
bestudeerd in combinatie met 480 mg Q4W vlakke dosis nivolumab. Bepaling van de
MTD voor de veiligheidsbeoordeling van de combinatiedosissen BMS-986218 met
nivolumab (deel 1B) wordt gestoeld op BLRM-copula.

Deel 2: De uitbreidingsfase, waar het cohort van deelnemers wordt uitgebreid om
bijkomende informatie inzake veiligheid, verdraagbaarheid, voorlopige
werkzaamheid, farmacokinetiek (FK) en farmacodynamiek te verzamelen in
specifieke patiëntpopulaties, met betrekking tot BMS-986218 als monotherapie en
in combinatie met nivolumab.

-* De gerandomiseerde cohortuitbreiding met BMS-986218 als monotherapie bij
cutaan melanoom (deel 2A) zal de voorlopige doeltreffendheid evalueren van
BMS-986218 als monotherapie in vergelijking met ipilimumab als monotherapie in
een cohort van deelnemers met cutaan melanoom die eerder immunotherapie hebben
gekregen met een anti-PD-1- of anti-PD-L1-regime, en die progressieve of
recidiverende ziekte moeten hebben na eerdere PD-1/PD-L1-gerichte therapie.
Drie dosisniveaus voor BMS-986218 uit de deel 1A Q4W monotherapie-escalatie
worden geëvalueerd die minstens 6 op DLT evalueerbare deelnemers hadden en die
voldoen aan de veiligheidscriteria: één aan 7 mg Q4W, één aan 20 mg Q4W, en één
aan 70 mg Q4W. Het evalueren van meerdere verschillende dosissen zal helpen bij
het selecteren van het regime dat uiteindelijk de optimale
baten-risicoverhouding zal bieden voor toekomstige studiedeelnemers. Deelnemers
mogen geen eerdere anti-CTLA-4-behandeling hebben gekregen in gevorderd of
gemetastaseerd kader.

-* De gerandomiseerde cohortuitbreiding met BMS-986218 als monotherapie (deel
2B) zal de voorlopige werkzaamheid van BMS-986218 evalueren bij tumortypes
waarbij een hoog niveau van Treg-infiltratie overeenkomt met een slechte
prognose. De tumortypes die worden geëvalueerd, zullen NSCLC omvatten. Andere
tumortypes kunnen in de toekomst verkend worden. De deelnemers moeten een
anti-PD-1/PD-L1-gerichte behandeling hebben gekregen als monotherapie of in
combinatie met chemotherapie en daarna progressie hebben vertoond tijdens of
recidiveren na die behandeling. Eerdere anti-CTLA-4-behandeling is toegestaan
voor niet meer dan 20% van de deelnemers. Deelnemers die intolerant zijn voor
eerdere immunotherapie worden uitgesloten. Drie dosisniveaus of -regimes voor
BMS-986218 uit de deel 1A Q4W monotherapie-escalatie worden geëvalueerd die
minstens 6 op DLT evalueerbare deelnemers hadden en die voldoen aan de
veiligheidscriteria: één aan 7 mg Q4W, één aan 20 mg Q4W, en één aan 70 mg Q4W.
De rationale voor het evalueren van meerdere dosisniveaus is het optimaliseren
van de baten risicoverhouding voor de deelnemer.

-* De cohortuitbreiding BMS-986218 als combinatiebehandeling (deel 2C) zal de
voorlopige werkzaamheid van BMS-986218 in combinatie met nivolumab evalueren.
Een toekomstig amendement zal 2 tot 3 indicaties omvatten om deze combinatie te
evalueren in een gerandomiseerd fase 2-kader vs. standaardzorg.

De duur van de studie zal ongeveer 5 jaar bedragen.

Alle doses worden elke drie of vier weken als volgt toegediend: - Deel 1B (BMS-986218 + nivolumab) wordt elke 4 weken op dag 1 van elke cyclus van 28 dagen toegediend. - Deel 2A (BMS-986218-monotherapie voor patiënten met cutaan melanoom) wordt elke 4 weken op dag 1 van elke cyclus van 28 dagen toegediend. - Deel 2A (ipilimumab-monotherapie voor patiënten met cutaan melanoom) wordt elke 3 weken op dag 1 van elke cyclus van 21 dagen toegediend. - Deel 2B (BMS-986218-monotherapie voor niet-kleincellig longcarcinoom - subtypen van adenocarcinoom of plaveiselcelcarcinoom) wordt elke 4 weken op dag 1 van elke cyclus van 28 dagen toegediend.

In het kader van het onderzoek wordt van de patiënten verwacht dat ze meerdere
bezoeken aan de kliniek afleggen voor fysieke onderzoeken, metingen van vitale
functies (met inbegrip van zuurstofsaturatiewaarden), bloedtests voor
beoordeling van de veiligheid, zwangerschapstesten (voor vrouwen in de
vruchtbare leeftijd) en controle op bijwerkingen.
Patiënten zullen daarnaast een radiografische beoordeling van hun tumoren
ondergaan (aan de hand van CT of MRI) volgens het onderstaande schema:
Beeldvorming van het lichaam
Deel 2A: Beeldvorming voor tumorbeoordeling wordt 12 weken na de eerste dosis
uitgevoerd, ongeacht eventueel uitstel van doses (+/- 1 week), voorafgaand aan
het begin van de volgende behandelingscyclus.
Deel 2B: Beeldvorming voor tumorbeoordeling wordt elke 8 weken na de eerste
dosis uitgevoerd (+/- 1 week) voorafgaand aan het begin van de volgende
behandelingscyclus.
De hieropvolgende beeldvormingen voor tumorbeoordeling worden elke 8 weken (+/-
1 week) voorafgaand aan het begin van de volgende behandelingscyclus uitgevoerd.
Deelnemers die geen vervolgbehandelingen krijgen, ondergaan elke 8 weken (+/- 1
week) beeldvorming voor tumorbeoordeling tot de tumor-gerichte behandeling
wordt begonnen, of tot 48 weken zijn verstreken nadat de onderzoeksbehandeling
is stopgezet/na het EOT-bezoek (einde van onderzoek) en vervolgens elke 12
weken (+/- 2 weken) gedurende een totale periode van 2 jaar.

Beeldvorming van de hersenen: Patiënten met een geschiedenis van
hersenmetastasen zullen naar het oordeel van de onderzoeker een MRI-scan
ondergaan, zoals klinisch geïndiceerd.